Contact

Daria Pašalić
Editor-in-Chief
Department of Medical Chemistry, Biochemistry and Clinical Chemistry
Zagreb University School of Medicine
Šalata ul 2.
10 000 Zagreb, Croatia
Phone +385 (1) 4590 205; +385 (1) 4566 940
E-mail: dariapasalic [at] gmail [dot] com

Useful links

Pregledni članak:

Euan Noble, David W. Johnson. Automatizirani laboratorijski nalazi određivanja brzine glomerularne filtracije: jesu li dobri za zdravlje bolesnika i njihove liječnike? Biochemia Medica 2007;17(1):16-28.
 
Department of Renal Medicine, Princess Alexandra Hospital, Woolloongabba, Brisbane, Australia.
Corresponding author: david [dot] johnson [at] health [dot] gld [dot] gov [dot] au
 
Sažetak
 
Koncentracija kreatinina u serumu je nepouzdan i neosjetljiv biljeg kronične bolesti bubrega (engl. chronic kidney disease, CKD). Kako bi poboljšali otkrivanje CKD mnogi europski i sjevernoamerički laboratoriji te svi australoazijski laboratoriji izračunavaju i u nalazu ispisuju procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) primjenjujući formulu MDRD (engl. Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) kod svakog zahtjeva za određivanje koncentracije kreatinina u serumu. Cilj ovog rada je pružanje pravovremene informacije kliničkim kemičarima o snazi, slabostima te dostupnim dokazima o ulozi automatiziranih laboratorijskih nalaza eGFR u otkrivanju CKD. Točnost i preciznost eGFR su prihvatljivi za većinu odraslih osoba kod kojih su izračunane vrijednosti < 60 mL/min/1,73 m2. Međutim, u određenim okolnostima eGFR treba tumačiti s oprezom (osobito kod bolesnika s eGFR > 60 mL/min/1,73 m2 te kod djece). U ovom se radu također raspravlja o odlukama koje su povezane eGFR, a tiču se kliničkih postupaka, indikacija za upućivanje nefrologu, važnosti standardizacije određivanja kreatinina, te uloge eGFR u odluci o doziranju lijeka. Zaključno, automatizirani laboratorijski nalazi eGFR povećati će rano otkrivanje CKD te omogućiti pravovremeno određivanje odgovarajućih renalno- i kardioprotektivnih terapija, kao i pružiti bolje informacije kod odlučivanja o propisivanju lijekova koji se izlučuju bubregom.
Ključne riječi: kronična bubrežna bolest, Cockcroft-Gaultova jednadžba, brzina glomerularne filtracije, jednadžbe za procjenu brzine glomerularne filtracije, jednadžba za modifikaciju prehrane kod bubrežne bolesti, kreatinin u serumu
 
Kronična bubrežna bolest postaje sve više javnozdravstveni problem koji se često ne otkrije
Kronična bubrežna bolest (CKD) je znatan globalni javnozdravstveni problem. Na temelju studije Ausdiab (1) procjenjuje se da će jedna od sedam odraslih osoba oboljeti od CKD, uključujući i jednog od 10 pojedinaca s barem umjerenim zatajenjem bubrega (definiranim kao brzina glomerularne filtracije ŠGFRĆ < 60 mL/min/1,73 m2). O sličnim je podatcima također izviješteno u Sjevernoj Americi (2) i Europi (3). Štoviše, u 1% odraslih osoba svake će se godine razviti nova CKD. Tijekom proteklih 25 godina stanovništvo je u svijetu raslo približno 1,5% godišnje, a broj pojedinaca koji su liječeni dijalizom i presađivanjem bubrega povećao se za više od 8% godišnje (4). Često CKD nije povezana sa značajnim simptomima i ne prepoznaje se u 80-90% slučajeva (1,5,6). Prisutnost te bolesti je vrlo jak čimbenik rizika za kardiovaskularnu bolest, toliki da osobe s CKD imaju 10 do 20 puta veći rizik za smrt od srčane bolesti nego kontrolni ispitanici iste dobi i spola bez CKD (7,8). Tako, primjerice, 25-godišnja žena s uznapredovalom CKD ima približno isti rizik za smrt of kardiovaskularnog oboljenja kao i 75-godišnji muškarac bez bubrežne bolesti (7). Nadalje, za bolesnike s CKD je barem 20 puta vjerojatnije da će umrijeti od kardiovaskularne bolesti nego preživjeti do toga da trebaju dijalizu ili presađivanje bubrega. Rana identifikacija i obrada CKD je visoko isplativa i može smanjiti rizik napredovanja kardiovaskularne bolesti i zatajenja bubrega za 20-50% (9).
Nedavno je automatiziran laboratorijski nalaz procijenjenog GFR (engl. estimated GFR, eGFR) predložen kao jednostavna i učinkovita strategija za pojačano otkrivanje CKD, a time i lakše i pravovremeno određivanje terapija za koje je dokazano da usporavaju ili sprječavaju napredovanje zatajenja bubrega, za poboljšanje adekvatne procjene i modifikacije kardiovaskularnog rizika, te osiguranje informacija vezanih za propisivanje lijekova koji se izlučuju bubregom (10). Ciljevi ovog članka su pregled snage i slabosti te dostupnih dokaza o ulozi automatiziranih laboratorijskih nalaza eGFR u otkrivanju CKD.
Procjena bubrežne funkcije: uloga procijenjene brzine glomerularne filtracije
Najčešće primjenjivano mjerenje ukupne bubrežne funkcije u kliničkoj praksi je određivanje koncentracije kreatinina u serumu. Na žalost, na to mjerenje utječu mnogi čimbenici osim razine bubrežne funkcije i ono značajno varira ovisno o dobi, spolu i mišićnoj masi. Štoviše, postoje i značajni kalibracijski problemi povezani s mjerenjem kreatinina u serumu koji rezultiraju međulaboratorijskom varijacijom do 20% (11). Za koncentraciju kreatinina u serumu je poznato da je neosjetljiva za otkrivanje blagoga do umjerenog zatajenja bubrega, tako da kod bolesnika treba biti isključeno 50% ili više funkcije bubrega prije nego što vrijednost kreatinina bude više od gornje granice normalnih vrijednosti (12). Takva situacija, u kojoj “normalan” kreatinin prikriva značajno slabljenje bubrežne funkcije, osobito je važna kod starijih bolesnika kod kojih se slabljenje bubrežne funkcije povezano s dobi ne odražava povišenom koncentracijom kreatinina u serumu zbog istodobnog smanjenja mišićne mase.
Nekoliko je proteina u serumu s niskom molekularnom težinom, uključujući 2-mikroglobulin, retinol-vežući protein, te cistatin C, predloženo prikladnim alternativnim biljezima endogene filtracije (13-15). Od navedenih je, s obzirom na objavljenu literaturu, cistatin C privukao najviše pozornosti i čini se da je bolji biljeg od kreatinina u serumu za otkrivanje smanjene bubrežne funkcije, posebice u ranim stadijima (16). Međutim, prednost cistatina C u serumu pred serumskim kreatininom za otkrivanje zatajenja bubrega nije više očigledna kada se mjerenja prilagode ili stratificiraju prema dobi, spolu i težini. Povrh toga, na koncentracije cistatina u serumu znatno utječe nekoliko čimbenika uz GFR, uključujući dob, spol, tjelesnu veličinu, trenutno pušenje cigareta, koncentraciju C-reaktivnog proteina u serumu, liječenje kortikosteroidima, ciklosporin A, tiroidnu disfunkciju, fizičku aktivnost, određene maligne bolesti, te trudnoću. Postoji također značajna zabrinutost koja se odnosi na isplativost određivanja cistatina C u serumu radi otkrivanja CKD.
Mjerenje GFR je široko prihvaćeno kao najbolji ukupni pokazatelj bubrežne funkcije (17,18). Najčešća metoda za procjenu GFR u prošlosti bilo je provođenje pravovremenog prikupljanja mokraće radi određivanja klirensa kreatinina. Ta je pretraga, međutim, neprikladna i često netočna kao rezultat neadekvatnog prikupljanja te precjenjivanja GFR zbog tubularnog lučenja kreatinina u bubregu (18). Općenito je za mjerenja klirensa kreatinina zaista pokazano da pružaju manje pouzdane procjene GFR od jednadžbi za predviđanje GFR (19). Uobičajeno korišteni egzogeni biljezi filtracije (iotalamat, DTPA, EDTA, ioheksol) predstavljaju prihvatljive alternativne mjere brzine glomerularne filtracije (GFR), premda trošak te intenzivan rad vezan za te biljege ograničava njihovu kliničku iskoristivost kao pomagala u probiranju na CKD.
Odnedavno se ističe izračun procijenjenog GFR (eGFR) uz primjenu empirijske matematičke formule kao jednostavan, brz i pouzdan način procjene bubrežne funkcije (6,20-22). U većini slučajeva eGFR je barem jednako točan kao i određivanje klirensa kreatinina (17). Trenutno postoji ne manje od 47 različitih jednadžbi za predviđanje eGFR, iako su dvije najčešće korištene jednadžbe Cockroft-Gaultova (23) te skraćena formula MDRD (engl. Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) (20) (Tablica 1).
 
Tablica 1. Jednadžbe za procijenjenu brzinu glomerularn efiltracije (eGFR) u odraslih osoba na temelju koncentracije kreatinina u serumu*.
 
 
Cockroft-Gaultova formula je izvorno dobivena na 249 uzastopno hospitaliziranih bolesnika (96% muških, raspon dobi 18-92 godine) u Queen Mary Veterans’ Hospital u Kanadi na temelju srednjih vrijednosti dva 24-satna klirensa kreatinina (23). Koncentracije kreatinina u serumu bile su određene Jafféovom reakcijom na autoanalizatoru (N-11B, Technicon Instruments Corp, NY). Dobivena je formula zatim korištena za predviđanje klirensa kreatinina u drugoj validacijskoj kohorti koja se sastojala od 236 bolesnika (206 muškaraca, srednja vrijednost klirensa kreatinina 72,7  36,6 mL/min). Prednosti Cockroft-Gaultove jednadžbe su da je široko poznata, lakša za pamćenje i opsežnije validirana nego formula MDRD. Iako je jednadžba razvijena na hospitaliziranoj bjelačkoj muškoj populaciji, od kojih mnogi nisu imali CKD, kasnije je opsežno validirana i utvrđeno je da pokazuje zadovoljavajuću preciznost i netočnost (engl. bias) u različitim populacijama uključujući žene i različite etničke skupine, te kroz širok raspon GFR. Glavni nedostatci Cockroft-Gaultove formule su zahtjev za mjerenjem težine i visine (visina se traži radi ispravka izračuna površine tijela), procjena klirensa kreatinina, a ne GFR, te nemogućnost da se kliničke laboratorijske analize kreatinina kalibriraju prema laboratoriju koji je proveo analize na uzorcima korištenima za dobivanje Cockroft-Gaultove jednadžbe.
Nasuprot tome, jednadžba MDRD je razvijena na 1628 bolesnika s CKD uvrštenih u osnovno razdoblje studije Modifikacije prehrane u bubrežnoj bolesti (engl. Modification of Diet in Renal Disease, MDRD), od kojih je 1070 odabrano nasumce kao izvedeni uzorak, a preostalih 558 bolesnika činilo je uzorak za validaciju (20). Primjenom analize višestruke regresije početno je razvijena jednadžba sa 6 varijabli koja je uključivala varijable kreatinina u serumu, dobi, spola, etničke pripradnosti (Afroamerikanci ili dr.), te ureju i albumin u serumu. Jednadžba je validirana prema GFR ispravljenom za površinu tijela (engl. body surface area, BSA) tako da je, za razliku od Cockroft-Gaultove formule, predviđeni GFR izražen kao mL/min/1,73 m2 i ne iziskuje naknadnu normalizaciju BSA. Kasnije je radi pojednostavljenja kliničke uporabe predložena razmjerno točna jednadžba MDRD s 4 varijable koja uključivala kreatinin u serumu, dob, spol i etničku pripadnost (24). Ta je jednadžba ponovno izražena 2005. godine za primjenu u standardiziranoj analizi kreatinina u serumu koja daje 5% niže vrijednosti koncentracije serumskog kreatinina (25). Prednosti formule MDRD su u tome što ne traži poznavanje bolesnikove težine (što je čini daleko pogodnijom za automatizirane laboratorijske nalaze), ne treba ispravke za površinu tijela (pa stoga ne iziskuje podatke o bolesnikovoj visini), te je za nju općenito dokazano da je preciznija i točnija od Cockroft-Gaultove jednadžbe kad je GFR niži od 60 mL/min/1,73 m2 (validirano u preko 10.000 ispitanika) (pregled u 20). Međutim, obje jednadžbe za predviđanje GFR, tj. i MDRD i Cockroft-Gaultova, daju loše rezultate kod bolesnika s normalnom i gotovo normalnom bubrežnom funkcijom, uključujući i zdrave darovatelje bubrega (26-28) te dijabetičare u ranom stadiju bolesti (29,30).
Međunarodne smjernice za automatizirane laboratorijske nalaze eGFR
Smjernice Inicijative za kvalitetu ishoda bubrežnih bolesti i dijalize (engl. Kidney and Dialysis Outcomes Quality Initiative, K/DOQI) Nacionalne fondacije za bubreg u Sjevernoj Americi preporučuju da je sama koncentracija kreatinina u serumu suboptimalna za procjenu razine bubrežne funkcije te da bi laboratoriji trebali istodobno izvještavati i o eGFR određenome pomoću jednadžbe za predviđanje kao što je formula MDRD (17). I druge su organizacije sastavile slične preporuke, uključujući Britansku renalnu udrugu (31) te smjernice za Globalno poboljšanje ishoda bubrežnih bolesti (engl. Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO) (32). Te se preporuke temelje na zapažanjima da laboratorijski nalazi eGFR značajno povećavaju otkrivanje CKD (21) te da pravodobna intervencija može smanjiti rizik progresivnog zatajenja bubrega i kardiovaskularne bolesti u bolesnika s CKD (9).
U kolovozu 2005. godine australoazijska Radna skupina za eGFR, u kojoj su okupljeni predstavnici Australoazijske udruge kliničkih biokemičara (engl. Australoasian Association of Clinical Biochemists, AACB), Australskog i novozelandskog nefrološkog društva (engl. Australian and New Zealand Society of Nephrology, ANZSN), Australske udruge za zdravlje bubrega (engl. Kidney Health Australia, KHA), te Kraljevskog australoazijskog zbora patologa (engl. Royal Australoasian College of Pathologists, RCPA) jednoglasno je prihvatila i objavila preporuke prema kojima laboratoriji trebaju izračunati i izvještavati o eGFR primjenom formule MDRD uz svaki zahtjev za koncentracijom kreatinina u serumu (33):
-          eGFR se automatski izračunava prema skraćenoj formuli MDRD za svaki zahtjev za određivanje koncentracije kreatinina u serumu u osoba starijih od 18 godina;
-          O vrijednostima GFR koje su prema izračunu više od 60 mL/min/1,73 m2 treba izvijestiti u obliku “> 60mL/min/1.73 m2”, a ne točnom znamenkom.
-          Automatski nalaz eGFR može uključivati dobne referentne intervale za osobe starije od 65 godina.
-          Provođenje automatskog izdavanja nalaza eGFR iziskuje pravovremeni edukacijski program kojime se osigurava dostupnost informacija zdravstvenim stručnjacima radi pomoći u tumačenju vrijednosti eGFR.
Stoga svi australski i novozelandski laboratoriji za patologiju danas automatski izdaju nalaze eGFR za svaku odraslu osobu sa zahtjevom za određivanje kreatinina u serumu.
Važnost standardizacije analiza kreatinina
Nepostojanje kalibracije analiza kreatinina u serumu može predstavljati izvor značajne pogreške u procjeni GFR pomoću empirijske formule. Kalibracija mjerenja kreatinina u serumu nije standardizirana, što dovodi do znatnih varijacija unutar i između laboratorija. Od 11 uobičajenih biokemijskih pretraga koje se vrednuju u 700 laboratorija Američkog zbora patologa (engl. College of American Pathologists), razlike u kalibraciji analiza kreatinina u serumu (približno 18 μmol/L među laboratorijima) uzrokovale su 85% razlika između laboratorija i bile su veće nego za bilo koji drugi od ostalih 10 ispitanih analita (34). Koncentracija kreatinina u serumu bila je previsoko procijenjena za prosječnih 13,3% u usporedbi s referentnom metodom. Čini se da je netočnost kod kalibracije bilo osobito važna kod nižih koncentracija kreatinina u serumu. Slični su rezultati utvrđeni i među 102 laboratorija koji su sudjelovali u Nordijskom projektu o referentnim intervalima (engl. Nordic Reference Interval Project, NORIP) (35). Još skorije vrednovanje sudionika u Kemijskom pregledu Američkoga zbora patologa pokazalo je da je srednja vrijednost netočnosti za instrumentalnu metodu u ravnopravnim skupinama varirala od -0,06 do 0,31 mg/dL (–5,3 do 27,4 μmol/L), uz značajnu netočnost (P < 0,001) u 30 (60%) od 50 skupina (36). Promjenljivost netočnosti bila je povezana prije s proizvođačem instrumenta nego vrstom metode, uz značajnu netočnost kod 24 (63%) od 38 metoda s alkalnom pikričnom kiselinom te kod 6 (50%) od 12 enzimskih metoda.
Murthy i sur. (37) nedavno su izračunali pogreške u procjenama GFR na temelju raspona razlika u kalibraciji u pregledu Američkog zbora patologa iz 1994. godina korištenjem eGFR prema MDRD. Nije bilo iznenađujuće da su pogreške bile veće kod više razine eGFR (i nižih koncentracija kreatinina u serumu) te postale klinički važne kod vrijednosti eGFR od 60 mL/min/1,73 m2; u toj je točci 95%-tni interval pouzdanosti za srednju vrijednost kalibracijske razlike bio povezan s maksimalnim rasponom pogrešaka u procjenama GFR, tj. od +4,6 do -18,1 mL/min/1,73 m2 (+7,6 do -30,2%). Na temelju tih rezultata australoazijske smjernice (33) te smjernice K/DOQI (32) preporučuju da klinički laboratoriji izdaju nalaz sa specifičnom vrijednošću procjena GFR samo kad je procijenjeni GFR niži od 60 mL/min/1,73 m2, te u obliku “≥ 60 mL/min/1,73 m2” kod viših vrijednosti. Nacionalni program edukacije o bubrežnim bolestima (engl. National Kidney Disease Education Program, NKDEP) je pokrenuo Program standardizacije kreatinina kako bi se riješila međulaboratorijska varijacija u kalibraciji analize kreatinina i pružile točnije procjene GFR. Sličan se proces već odvija u Australoaziji gdje je većina analiza kreatinina općenito usklađena s masenom spektrometrijom s razrjeđenjem izotopa (engl. isotope dilution mass spectrometry, IDMS). Zbog toga je australoazijska Radna skupina za eGFR preporučila uporabu ponovno izražene (“175”) formule MDRD za automatizirano laboratorijsko izdavanje nalaza. Radna skupina za standardizaciju procjene brzine glomerularne filtracije Međunarodnog saveza za kliničku kemiju i laboratorijsku medicinu (engl. International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Working Group on Standardisation of Glomerular Filtration Rate Assessment, IFCC:WG-GFRA) trenutačno razmatra prijedloge za osnivanje referentne laboratorijske mreže za kreatinin kako bi pomogla proizvođačima kod validacije sljedivosti njihovih metoda, te uvela smjernice za globalnu procjenu eGFR primjenom revidirane skraćene jednadžbe MDRD.
Ograničenja automatiziranih nalaza eGFR
Postoji nekoliko ograničenja vezanih za eGFR:
-          brze promjene bubrežne funkcije (npr. akutno zatajenje bubrega);
-          bolesnici ovisni o dijalizi;
-          izuzetni unos prehranom (npr. vegetarijanska prehrana, visokoproteinska dijeta, nadopune kreatina);
-          ekstremne tjelesne veličine;
-          bolesti skeletnih mišića, paraplegija, osobe s velikom mišićnom masom i osobe s amputacijama;
-          teška bolest jetre;
-          djeca (mlađa od 18 godina);
-          vrijednosti eGFR iznad 60 mL/min/1,73 m2;
-          Aboridžini i narod s Torres Strait otoka;
-          Azijske populacije (uključujući Japance, Kineze i Vijetnamce);
-          Maori i narodi otočja u Tihom oceanu.
Ta ograničenja uključuju pogreške koje se odnose na mjerenje kreatinina u serumu, kao što su nasumične pogreške, kratkotrajne varijacije bubrežne funkcije, varijacije u tubularnom lučenju kreatinina, varijacije u izvanbubrežnom (u crijevu) izlučivanju kreatinina, te varijacije u stvaranju kreatinina u mišiću ili unosom kroz prehranu. Štoviše, formule za predviđanje eGFR slabo su validirane za djecu (38) tako da se njihova uporaba trenutačno preporučuje samo kod odraslih (≥ 18 godina). Nakon dobi od 30 godina, GFR progresivno opada u prosjeku 8 mL/min po desetljeću (39). Na temelju sjevernoameričkih podataka (39), procjenjuje se da 25% populacije starije od 70 godina ima eGFR ispod 60 mL/min/1,73 m2. Dok većina studija ukazuje da GFR opada s dobi, prihvaćanjem da je to normalno postoji opasnost da se “normaliziraju” patološka stanja uzrokovana bolestima povezanima s dobi, a ne samom starošću. Pad vrijednosti GFR nije neizbježna posljedica starenja, a Baltimorska uzdužna studija starenja je pokazala da je smanjenje vrijednosti GFR s dobi bilo uvelike prouzročeno hipertenzijom (40). Štoviše, sniženi GFR ostaje jakim pretkazateljem kardiovaskularne smrtnosti te smrtnosti od različitih uzroka čak i u starijoj populaciji (41-43). Zaista se čini da je učinak sniženog GFR uvelike neovisan o dobi, iako je jedna opsežna studija smrtnosti pokazala slabiju povezanost smrtnosti u starijih osoba nego u mlađim skupinama (44). Australoazijska Radna skupina za eGFR je predložila da automatizirano laboratorijsko izdavanje nalaza eGFR može uključivati referentne intervale povezane s dobi za pojedince starije od 65 godina. Međutim, definicija CKD nije modificirana prema dobi i takav je scenarij zapravo sličan onome za hipertenziju. Naime, iako vrijednosti krvnoga tlaka rastu s dobi i prevalencija im je velika u starijih osoba u razvijenom svijetu, prag za dijagnozu hipertenzije na temelju vrijednosti krvnog tlaka nije promijenjen za starije osobe jer je hipertenzija u toj starosnoj skupini snažno povezana s nepovoljnim ishodima. Slično tome, jako snižene vrijednosti eGFR u starijih bolesnika ispod 60 mL/min/1,73 m2 treba smatrati značajnima. Australoazijska Radna skupina za eGFR nedavno je ponovno razmatrala to pitanje u prosincu 2006. godine i zaključila da je za sada prerano preporučiti dobno definirane točke za odlučivanje o eGFR no da je liječnike primjereno savjetovati da se u osoba starih 70 godina i starijih eGFR od 45 do 59 mL/min/1,73 m2, - ako je postojan dulje vrijeme i nije praćen drugim dokazima oštećenja bubrega, - može protumačiti kao tipičan eGFR za tu dob te da nije vjerojatno da je povezan s komplikacijama CKD. Važno je da se ovo često utvrđeno umjereno sniženje eGFR kod starijih osoba treba uvijek razmatrati kad se donose odluke o dozama lijekova koji se izlučuju bubregom.
Osim krajnjih vrijednosti dobi, postoji nekoliko drugih kliničkih situacija kod kojih se izdani rezultati eGFR trebaju tumačiti s oprezom bilo zbog pomanjkanja odgovarajuće validacije ili dokazanog nedostatka preciznosti ili točnosti (npr. kod vrijednosti eGFR iznad 60 ml/min/1,73 m2). Smjernice CARI (19) trenutačno preporučuju da bi se izravno mjerenje GFR (npr. klirensom kreatinina ili jednom od referentnih metoda za GFR) moglo zatražiti u situacijama u kojima bi eGFR mogao biti nepouzdan, ili u kojima se zahtijeva visok stupanj točnosti procjene GFR (kao što je slučaj prije doziranja lijekova koji se izlučuju bubregom, a koji su visoko toksični, ili kod vrednovanja bubrežne funkcije u potencijalnih živih darovatelja bubrega).
Tumačenje vrijednosti eGFR u patološkim nalazima
Normalan GFR u mladih odraslih osoba je oko 120 mL/min/1,73 m2. Vrijednosti eGFR ispod 60 mL/min/1,73 m2 su patološke i općenito ukazuju na prisutnost CKD ako se nalaze tijekom više od 3 mjeseca. U osoba s vrijednošću eGFR > 60 mL/min/1,73 m2 smatra se da je CKD prisutna ako istovremeno postoje dokazi bubrežnog oštećenja (uključujući mikroalbuminuriju, makroalbuminuriju, tvrdokornu glomerularnu hematuriju ili radiološke abnormalnosti bubrega). Smjernice K/DOQI i CARI podijelile su CKD u pet različitih stadija na temelju vrijednosti GFR (17,45); ti su stadiji navedeni u tablici 2 zajedno s planom kliničkog djelovanja utemeljenom na vrijednosti eGFR.
 
Tablica 2. Klasifikacija stadija CKD
 
Bolesnici sa značajnim sniženjem eGFR (<60 mL/min/1,73 m2) imaju znatno povišeni rizik kardiovaskularne bolesti i napredovanja bubrežnog zatajenja. Takve bi bolesnike trebalo minimalno ispitati primjenom omjera proteina i kreatinina u mokraći, mjerenjem krvnoga tlaka, te ultrazvukom bubrega. Glavni ciljevi obrade CKD su:
a)     smanjenje kardiovaskularnog i bubrežnog rizika (promjena načina življenja, antiproteinurijski agensi, kontrola krvnoga tlaka te kolesterola, glikemijska kontrola, smanjenje tjelesne težine, prestanak pušenja, rješavanje djelomične anemije);
b)     rano otkrivanje i obrada komplikacija CKD (kao što je hipertenzija, sekundarni hiperparatiroidizam, bubrežna osteodistrofija, anemija, apneja u snu, simptom nemirnih nogu, kardiovaskularna bolest, pothranjenost);
c)     izbjegavanje nefrotoksičnih lijekova i procjena propisanih lijekova kako bi se osiguralo da su doziranja primjerena razini bubrežne funkcije, te,
d)     pravovremeno upućivanje bolesnika s CKD nefrologu u ograničenim okolnostima, kad je to primjereno (u Tablici 3. je popis trenutačnih indikacija za upućivanje nefrologu prema preporuci australske Radne skupine za pregled bubrega).
 
Tablica 3. Indikacije za upućivanje bolesnika s CKD nefrologu
 
 
 
Primjena eGFR kod doziranja lijekova
Adekvatno propisivanje mnogih lijekova ovisi o poznavanju bubrežne funkcije bolesnika. Postoji opća suglasnost da je o odlučivanje o prilagodbi doze lijeka kod osoba s CKD pojačano procjenom bubrežne funkcije utemeljene na GFR, a ne na samoj koncentraciji kreatinina u serumu. Iako formula MDRD osigurava pouzdaniju procjenu GFR od Cockroft-Gaultove, ova druga se trenutačno smatra optimalnom za doziranje lijekova jer se većina preporuka o doziranju lijekova za bubrege zasniva na Cockroft-Gaultovom klirensu kreatinina, te zato jer se doziranje lijeka treba temeljiti na stvarnom GFR (mL/min), a ne na GFR normaliziranom prema površini tijela (mL/min/1,73 m2) (46). S druge strane, postoji zabrinutost u vezi s varijabilnošću preporučene uporabe Cockroft-Gaultove formule s obzirom na primjenu procijenjene idealne ili stvarne tjelesne težine te na primjenu zastarjele formule koja nije izmijenjena da bi obrazložila promjene u restandardizaciji analize kreatinina u serumu. Rezultat primjene Cockroft-Gaultove kao i jednadžbe MDRD uglavnom su sukladne preporuke za propisivanje lijekova, no nedavna je studija ukazala na potencijalno klinički važne razlike u kliničkom odlučivanju koje su zabilježene kod 21-37% bolesnika (47). Još uvijek nije poznato je li uporaba eGFR prema Cockroft-Gaultu ili prema MDRD kod doziranja lijeka rezultira boljima kliničkim ishodima. Većina skupina smjernica oprezno preporučuje korištenje Cockroft-Gaultovog klirensa kreatinina kod doziranja lijeka sve dok se ne provede više kliničkih studija s formulom MDRD, premda australoazijska Radna skupina za eGFR preporučuje kao prihvatljivo i zapravo pogodnije, - a u odsutnosti bilo koje druge mjere za bubrežnu funkciju, - primjenu eGFR prema MDRD (uz prihvaćanje njenih ograničenja) kao pokazatelja kod propisivanja, posebice kod doza lijekova koji nisu kritični u općoj praksi. U najmanju ruku eGFR prema MDRD upozorava liječnike na mogućnost smanjene bubrežne funkcije te po želji i na primjenu drugih procjena.
Učinak automatiziranog laboratorijskog izdavanja nalaza eGFR na otkrivanje CKD
Za automatizirane nalaze eGFR je pokazano da rezultiraju povećanim otkrivanjem CKD u zajednici te poboljšanim upućivanjem bolesnika s CKD nefrolozima. Akbari i sur. (2004.) su proveli studiju stanja prije i poslije ispitivanja u 324 bolesnika starih ≥ 65 godina u ambulanti obiteljske medicine. Intervencija u studiji uključivala je automatizirani laboratorijski nalaz Cockroft-Gaultovog klirensa kreatinina te edukacijsku intervenciju usmjerenu na liječnike opće prakse. Prepoznavanje CKD (GFR < 60 mL/min) od strane liječnika opće prakse bilo je primarna ciljana mjera i bilo je značajno povišeno nakon intervencije, s porastom od 24,4% do 85,1% bolesnika s CKD. Povećano prepoznavanje CKD dovodi do povišenih postotaka upućivanja uglavnom odgovarajućih bolesnika, što je važno u koncentriranju ograničenih sredstava. Revizijom provedenom 2006. godine u Australiji pregledane su uputnice za tercijarnu bolnicu, pokrajinsku bolnicu te ordinaciju privatne prakse prije i poslije uvođenja automatiziranih nalaza eGFR. Ukupni postotci upućivanja porasli su samo u tercijarnoj bolnici za približno 53%, dok je kvaliteta, prosuđena prema smjernica KCAT za upućivanje, ostala nepromijenjena kod dvije trećine adekvatnih uputnica.
Potrebno je tek odrediti hoće li rutinsko izdavanje nalaza eGFR poboljšati ishode CKD u zajednici, iako je već sad u Kanadi u tijeku randomizirano kontrolirano ispitivanje. Ipak, u nerandomiziranom kontroliranom ispitivanju 52 bolesnika s šećernom bolesti u kojima je CKD otkrivana u primarnoj praksi na temelju patoloških rezultata eGFR i/ili proteinurije, Martinez-Ramirez i sur. (48) su dokazali da su bolesnici koji su bili upućeni nefrologu manifestirali bolje očuvanje bubrežne funkcije od bolesnika koji su ostali na liječenju samo kod obiteljskog liječnika. Druge su studije također ukazale da su rano otkrivanje CKD i pravovremena intervencija s renoprotektivnim terapijama povezani s 20-50%-tnim smanjenjem kardiovaskularnog i bubrežnog rizika (9).
 
Zaključci
 
Automatizirano laboratorijsko izdavanje nalaza eGFR kod svakog zahtjeva za određivanjem koncentracije kreatinina u serumu značajno će povećati vjerojatnost ranog otkrivanja CKD, omogućiti ustanovi adekvatne strategije obrade radi smanjenja rizika za progresiju zatajenja bubrega i kardiovaskularne smrti u zajednici, te osigurati informacije kod odluka povezanih s propisivanjem lijekova koji se izlučuju bubregom. Klinički kemičari trebaju biti svjesni potrebe za postizanjem bolje standardizacije mjerenje kreatinina u serumu te sljedivosti svih mjerenja kako bi povećali točnost i kliničku iskoristivost automatiziranih nalaza eGFR (osobito kod nižih vrijednosti kreatinina u serumu).
 
Literatura
 
1.     Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG, Dunstan DW, Welborn TA, Zimmet PZ et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: The AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003;14: S131-8.
2.     Clase CM, Garg AX, Kiberd BA. Prevalence of low glomerular filtration rate in nondiabetic Americans: Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Am Soc Nephrol. 2002;13:1338-49.
3.     Hallan S, Astor B, Lydersen S. Estimating glomerular filtration rate in the general population: the second Health Survey of Nord-Trondelag (HUNT II). Nephrol Dial Transplant 2006;21:1525-33.
4.     Moeller S, Gioberge S, Brown G. ESRD patients in 2001: global overview of patients, treatment modalities and development trends. Nephrol Dial Transplant 2002;17: 2071-6.
5.     McClellan WM, Knight DF, Karp H, Brown WW. Early detection and treatment of renal disease in hospitalized diabetic and hypertensive patients: important differences between practice and published guidelines. Am J Kidney Dis 1997;29:368-75.
6.     John R, Webb M, Young A, Stevens PE. Unreferred chronic kidney disease: a longitudinal study. Am J Kidney Dis 2004;43:825-35.
7.     Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32:S112-9.
8.     Weiner DE, Tighiouart H, Amin MG, Stark PC, MacLeod B, Griffith JL et al. Chronic kidney disease as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality: a pooled analysis of community-based studies. J Am Soc Nephrol 2004;15: 1307-15.
 9.   Johnson DW. Evidence-based guide to slowing the progression of early renal insufficiency. Intern Med J 2004;34:50-7.
10.   Johnson DW, Usherwood T. Automated reporting of glomerular filtration rate: coming soon to a laboratory near you! Aust Fam Physician 2005;34:925-31.
11.   Coresh J, Astor BC, McQuillan G, Kusek J, Greene T, Van Lente F et al. Calibration and random variation of the serum creatinine assay as critical elements of using equations to estimate glomerular filtration rate. Am J Kidney Dis 2002;39:920-9.
12.   Johnson DW. Use of serum creatinine concentration to assess level of kidney function. Nephrology 2005;10:S133-9.
13.   Grubb A, Simonsen O, Sturfelt G, Truedsson L, Thysell H. Serum concentration of cystatin C, factor D and beta 2-microglobulin as a measure of glomerular filtration rate. Acta Med Scand 1985;218:499-503.
14.   Donadio C, Lucchesi A, Ardini M, Giordani R. Cystatin C, beta 2-microglobulin, and retinol-binding protein as indicators of glomerular filtration rate: comparison with plasma creatinine. J Pharm Biomed Anal 2001;24:835-42.
15.   Filler G, Witt I, Priem F, Ehrich JH, Jung K. Are cystatin C and beta 2-microglobulin better markers than serum creatinine for prediction of a normal glomerular filtration rate in pediatric subjects? Clin Chem 1997;43:1077-8.
16.   Johnson DW. Use of cystatin C measurement in evaluating kidney function. Nephrology 2005;10:S157-67.
17.   K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39:S1-266.
18.   Johnson CA, Levey AS, Coresh J, Levin A, Lau J, Eknoyan G. Clinical practice guidelines for chronic kidney disease in adults: Part II. Glomerular filtration rate, proteinuria, and other markers. Am Fam Physician 2004;70:1091-7.
19.   Johnson DW. Direct measurement of glomerular filtration rate. Nephrology 2005;10: S168-71.
20.   Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130:461-70.
21.   Akbari A, Swedko PJ, Clark HD, Hogg W, Lemelin J, Magner P et al. Detection of chronic kidney disease with laboratory reporting of estimated glomerular filtration rate and an educational program. Arch.Intern Med 2004;164:1788-92.
22.   Johnson DW. Use of estimated glomerular filtration rate to assess level of kidney function. Nephrology 2005;10:S140-6.
23.   Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41.
24.   Levey AS, Greene T, Kusek JW, Beck GJ. A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine. J Am Soc Nephrol 2000;11;AO828 (Abstract).
25.   Levey AS, Coresh J, Greene T, Stevens LA, Zhang YL, Hendriksen S et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern.Med 2006;145:247-54.
26.   Poggio ED, Wang X, Greene T, Van Lente F, Hall PM. Performance of the Modification of Diet in Renal Disease and Cockcroft-Gault equations in the estimation of GFR in health and in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16:459-66.
27.   Rule AD, Gussak HM, Pond GR, Bergstralh EJ, Stegall MD, Cosio FG, et al. Measured and estimated GFR in healthy potential kidney donors. Am J Kidney Dis 2004;43:112-9.
28.   Lin J, Knight EL, Hogan ML, Singh AK. A comparison of prediction equations for estimating glomerular filtration rate in adults without kidney disease. J Am Soc Nephrol 2003;14:2573-80.
29.   Chudleigh RA, Dunseath G, Evans W, Harvey JN, Evans P, Ollerton R, et al. How reliable is estimation of glomerular filtration rate at diagnosis of type 2 diabetes? Diabetes Care 2007;30:300-5.
30.   Fontsere N, Salinas I, Bonal J, Bayes B, Riba J, Torres F, et al. Are prediction equations for glomerular filtration rate useful for the long-term monitoring of type 2 diabetic patients? Nephrol Dial Transplant 2006;21:2152-8.
31.   Joint Specialty Committee of the Royal College of Physicians of London and the British Renal Association. Guidelines for identification, management and referral of adults with chronic kidney disease. Department of Health for England, London, 2005; 20-3.
32.   Eknoyan G, Lameire N, Barsoum R, Eckardt KU, Levin A, Levin N, et al. The burden of kidney disease: improving global outcomes. Kidney Int 2004;66:1310-4.
33.   The Australasian eGFR Working Party. Chronic kidney disease and automatic reporting of estimated glomerular filtration rate: a position statement. Med J Aust 2005;183:138-41.
34.   Ross JW, Miller WG, Myers GL, Praestgaard J. The accuracy of laboratory measurements in clinical chemistry: a study of 11 routine chemistry analytes in the College of American Pathologists Chemistry Survey with fresh frozen serum, definitive methods, and reference methods. Arch Pathol Lab Med 1998;122:587-608.
35.   Rustad P. Reference intervals for 25 of the most frequently used properties in clinical chemistry: Proposal by the NORDIC Reference Interval Project (NORIP). Klinisk kemi Norden 2003;15:10-7.
36.   Miller WG, Myers GL, Ashwood ER, Killeen AA, Wang E, Thienpont LM, et al. Creatinine measurement: state of the art in accuracy and interlaboratory harmonization. Arch Pathol Lab Med 2005;129:297-304.
37.   Murthy K, Stevens LA, Stark PC, Levey AS. Variation in the serum creatinine assay calibration: a practical application to glomerular filtration rate estimation. Kidney Int 2005;68:1884-7.
38.   Pierrat A, Gravier E, Saunders C, Caira MV, Ait-Djafer Z, Legras B, et al. Predicting GFR in children and adults: a comparison of the Cockcroft-Gault, Schwartz, and modification of diet in renal disease formulas. Kidney Int 2003;64:1425-36.
39.   Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12.
40.   Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age. J Am Geriatr Soc 1985;33:278-85.
41.   Fried LP, Kronmal RA, Newman AB, Bild DE, Mittelmark MB, Polak JF, et al. Risk factors for 5-year mortality in older adults: the Cardiovascular Health Study. JAMA 1998;279:585-92.
42.   Shlipak MG, Heidenreich PA, Noguchi H, Chertow GM, Browner WS, McClellan MB. Association of renal insufficiency with treatment and outcomes after myocardial infarction in elderly patients. Ann Intern Med 2002;137:555-62.
43.   Manjunath G, Tighiouart H, Coresh J, MacLeod B, Salem DN, Griffith JL, et al. Level of kidney function as a risk factor for cardiovascular outcomes in the elderly. Kidney Int 2003;63:1121-9.
44.   O’Hare AM, Bertenthal D, Covinsky KE, Landefeld CS, Sen S, Mehta K, et al. Mortality risk stratification in chronic kidney disease: one size for all ages? J Am Soc Nephrol 2006;17:846-53.
45.   Johnson DW. Classification of chronic kidney disease based on evaluation of kidney function. Nephrology 2005;10:S172-6.
46.   Faull R. Prescribing in renal disease. Aust Prescr 2007;30:17-20.
47.   Wargo KA, Eiland EH, III, Hamm W, English TM, Phillippe HM. Comparison of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for antimicrobial dosage adjustments. Ann Pharmacother 2006;40:1248-53.
48.   Martinez-Ramirez HR, Jalomo-Martinez B, Cortes-Sanabria L, Rojas-Campos E, Barragan G, Alfaro G, et al. Renal function preservation in type 2 diabetes mellitus patients with early nephropathy: a comparative prospective cohort study between primary health care doctors and a nephrologist. Am J Kidney Dis 2006;47:78-87.