Contact

Daria Pašalić
Editor-in-Chief
Department of Medical Chemistry, Biochemistry and Clinical Chemistry
Zagreb University School of Medicine
Šalata ul 2.
10 000 Zagreb, Croatia
Phone +385 (1) 4590 205; +385 (1) 4566 940
E-mail: dariapasalic [at] gmail [dot] com

Useful links

Pregledni članak

 

Serpil Eroglu, Huseyin Bozbas, Haldun Muderrisoglu. Dijagnostička vrijednost BNP-a kod dijastoličkog zatajivanja srca. Biochemia Medica 2008;18(2):183-92.

Odjel za kardiologiju, Madicinski fakultet, Sveučilište Baskent, Ankara, Turska

*Adresa za dopisivanje: serpileroglu [at] gmail [dot] com

 

Sažetak

Dijastoličko zatajivanje srca zahvaća otprilike 40-50% bolesnika koji imaju znakove i simptome zatajivanja srca. BNP (engl. brain natriuretic peptide, moždani natrijuretski peptid; B-tip natrijuretskog peptida) je srčani neurohormon koji izlučuju mišićne stanice klijetke kao odgovor na povećan tlak ili volumen na kraju dijastole. Sve brojniji dokazi pokazali su da su koncentracije BNP povećane u slučaju zatajivanja srca, te da su te koncentracije osobito važne kod diferencijalne dijagnoze dispneje. Koncentracije BNP su povećane kod dijastoličkog, no obično su niže nego kod sistoličkog zatajivanja srca. Koncentracije BNP su u uzajamnoj vezi sa stupnjem dijastoličke disfunkcije, te su blago povišene među bolesnicima sa simptomima poremećenog opuštanja srčanog mišića, a najviše su među onima s restriktivnim tipom punjenja. Kod asimptomatičnih bolesnika s blagim oblikom dijastoličke disfunkcije, koncentracije BNP mogu biti unutar granica referentnog raspona.

U ovom preglednom članku raspravljamo o dijagnostičkoj vrijednosti BNP u dijagnostici dijastoličkog zatajivanja srca.

Ključne riječi: BNP, dijastoličko zatajivanje srca

Pristiglo: 30. siječnja 2008.                                                                                                                                             Prihvaćeno: 10. travnja 2008.

 

Uvod

Zatajivanje srca jedan je od važnih uzroka smrtnosti i pobola u svjetskoj populaciji (1). Može se povezati sa širokim spektrom nepravilnosti u radu lijeve klijetke u raspnu od bolesnika s normalnom veličinom lijeve klijetke i očuvanom istisnom frakcijom (engl. ejection fraction), do onih s ozbiljnom dilatacijom i/ili značajno smanjenom sistoličkom funkcijom (2). Otprilike 40-50% bolesnika s dijagnozom zatajivanja srca boluje od dijastoličkog zatajivanja srca s očuvanom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke (3). BNP (engl. brain natriuretic peptide, moždani natrijuretski peptid; B-tip natrijuretskog peptida) je srčani neurohormon koji izlučuju mišićne stanice klijetke kao odgovor na povećani tlak ili volumen na kraju dijastole (4,5). Nekoliko kliničkih i epidemioloških studija pokazalo je direktnu vezu između povećanja koncentracije plazme natrijuretskog peptida i smanjenih funkcija srčanih kljetaka, a posebno lijeve klijetke (6,7). Nedavno objavljene Smjernice za dijagnostiku i liječenje zatajivanja srca preporučaju korištenje BNP u dijagnostici zatajivanja srca (2,8). No, njegova je uloga u dijagnostici dijastoličkog zatajivanja srca još se uvijek sporna.

U ovom preglednom članku razmatra se dijagnostička vrijednost BNP u dijagnostici dijastoličkog zatajivanja srca.

 

Definicija dijastoličkog zatajivanja srca

Prema Smjernicama za dijagnostiku i liječenje zatajivanja srca koje je 2005. objavilo Europsko kardiološko društvo (8) dijagnostika primarnog dijastoličkog zatajivanja srca treba istovremeno zadovoljiti tri uvjeta: (i) postojanje znakova ili simptoma zatajivanja srca, (ii) evidentiranje poremećaja opuštanju lijeve klijetke, dijastolička rastezljivost odnosno krutost i (iii) očuvana sistolička funkcija lijeve klijetke.

Komponente dijastoličke disfunkcije lijeve klijetke uključuju poremećeno opuštanje i poremećenu dijastoličku komplijansu. Kateterizacija lijeve klijetke (održavanje odnosa tlaka i volumena, te mjerenje tlaka pod kojim se lijeva klijetka puni krvlju) predstavlja zlatni standard u dijagnostici disfunkcije lijeve klijetke. No, to je invazivna metoda te se stoga ne prakticira često u kliničkoj rutini. Umjesto nje, postoje razne neinvazivne dijagnostičke metode koje se primjenjuju za procjenu dijastoličke funkcije. Ultrazvuk je najčće korištena metoda za procjenu dijastoličke disfunkcije. Brzina protoka krvi kroz plućnu venu i mitralni zalistak prikazana krivuljom transmitralnog protoka i dobivena pulsirajućom Doppler ehokardiografijom i brzina kružnog mitralnog toka krvi dobivena tkivnom Doppler metodom najkorisniji su parametri koji se koriste za procjenu dijastoličke disfunkcije (9-11). Kod bolesnika s dijastoličkom disfunkcijom opisana su tri poremećena tipa punjenja lijeve klijetke (12,13). Rani stadij dijastoličke disfunkcije naziva se poremećeno opuštanje srčanog mišića, napredni stadij dijastoličke disfunkcije naziva se restriktivno punjenje, a srednji tip između poremećenog opuštanja i restriktivnog punjenja definira se kao pseudonormalno punjenje. Svaki od ta tri tipa punjenja, poremećeno opuštanje srčanog mišića, pseudonormalno punjenje i restriktivno punjenje, predstavljaju blagu, umjerenu i jaku dijastoličku disfunkciju.

 

BNP

Srce izlučuje natrijuretski peptid kao homeostatski signal za održavanje stabilnog krvnog tlaka i volumena plazme te kako bi se spriječilo zadržavanje viška soli i vode. Atrijski natrijuretski peptid (engl. atrial natriuretic peptide, ANP) je prvotno identificiran na srcu štakora (14). 1988. je iz mozga svinje izoliran spoj koji je izazivao natrijuretski i diuretski odgovor sličan ANP-u (15). Iako su taj peptid nazvali moždanim natrijuretskim peptidom, primarna lokacija njegove sinteze jest klijetka srčanog mišića (16,17). Mišićne stanice srca izlučuju BNP prekursor koji se sintetizira u proBNP, koji se sastoji od 108 aminokiselina. Nakon što se izluči u klijetke, proBNP se cijepa na biološki aktivan C-terminalni dio (32 aminoliselinski aktivni hormonski BNP) i biološki neaktivan N-terminalni dio Š76 aminoliselinski N-terminalni proBNP (NT-proBNP)Ć. Genska ekspresija BNP može se jako brzo povećati kao odgovor na određeni stimulans (18). Identificirana su tri receptora natrijuretskog peptida (NPR-A, NPR-B i NPR-C) (19). Vezanje natrijuretskih peptida na receptore A i B na površini ciljnih stanica vodi ka stvaranju drugog glasnika cGMP (engl. cyclic guanosine monophosphate; ciklički gvanozin monofosfat) koji posreduje u većini bioloških učinaka natrijuretskih peptida (19). BNP se prvenstveno veže na NPR-A receptore. NPR-C je receptor putem kojeg se BNP uklanja iz plazme. Slabije vezanje NPR-C-a na BNP doprinosi duljem poluživotu u plazmi BNP u usporedbi s ANP kod ljudi (19). Natrijuretski su peptidi također inaktivirani neutralnom endopeptidazom, cink metalopeptidazom koji se nalazi na površini endotelnih stanica, glatkih mišićnih stanica, srčanih mišićnih stanica, bubrežnog epitelija i fibroblasta (20).

Natrijuretski peptidi imaju nekoliko funkcija:

smirivanje simpatičnog živčanog sustava (21) i renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (22,23);

omogućavanje izlučivanja natrija mokraćom i mokrenja preko aferentnih i eferentnih hemodinamičnih mehanizama bubrega i distalnih tubula (24);

smanjenje periferne krvožilne rezistencije (25); i

povećanje opuštanja glatkih mišića (25);

usmjeravanje opuštajućih svojstava u srčani mišić (26);

antiprofilerativno i antifibrotičko djelovanje na krvožilno tkivo (27, 28); dakle, sprečavanje rasta i hipertrofije (dilatacije) srčanog mišića te djelovanje protivno mitogenezi koja uzrokuje histološke promjene u stjenci klijetke.

 

BNP i dijastoličko zatajivanje srca

Doprinosi neurohormona razvoju kliničke manifestacije dijastoličke disfunkcije su kompleksni. Razlika između kliničke stabilnosti i dekompenzacije je stvar ravnoteže između aktivnosti na razini renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, aktivnosti simpatičnog živčanog sustava, endotelina i arginin-vazopresin regulacijskih mehanizama te kontraregulatornih hormona ANP, BNP i natrijuretskog peptida C tipa (29). ANP i BNP smatraju se kontraregulatornima renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava zbog djelovanja na proširenje krvnih žila i izlučivanje natrija mokraćom. BNP pronađen u visokim koncentracijama u klijetkama opsežno se istraživao kao serološki marker prevelikog volumena i povećanog tlaka lijeve klijetke (30).

U zadnje vrijeme sakupljeni podaci pokazali su da su se koncentracije BNP povećavale kod zatajivanja srca, što je od velike važnosti za diferencijalnu dijagnostiku dispneje. Maisel i sur. (31) su zaključili temeljem mjerenja koncentracije BNP u plazmi kod 1586 bolesnika s dijagnozom akutne dispneje da se vrijednost izmjerene koncentracije BNP u plazmi može koristiti za razlikovanje između dispneje uzrokovane zatajivanjem srca i one plućnog uzroka. Granična koncentracija BNP u plazmi od 100 pg/mL potvrdila je dijagnozu zatajivanja srca s osjetljivosti 90%, specifičnosti 76%, pozitivnom predikativnom vrijednosti 79%, negativnom predikativnom vrijednosti 89% te dijagnostičkom točnosti 83%. BNP se posebno koristi kod isključivanje dijagnoze zatajivanja srca; na graničnoj vrijednosti BNP od 50 pg/mL, negativna prediktivna vrijednost bila je 96%.

U nekim se studijama ispitivalo povećanje koncentracije BNP kod različitih tipova zatajivanja srca. Sistolička i dijastolička disfunkcija lijeve klijetke povećavaju koncentraciju BNP u plazmi u različitim razmjerima. Wei i sur. (32) istražili su koncentracije BNP kod 149 bolesnika sa dijagnozom zatajivanja srca i pokazali su da je sistolička disfunkcija lijeve klijetke povezana s višom koncentracijom BNP u plazmi nego dijastolička disfunkcija lijeve klijetke (srednja vrijednost koncentracije BNP-a kod dijastoličke disfunkcije lijeve klijetke bila je 115 ± 80 pg/mL; a kod sistoličke disfunkcije lijeve klijetke 516 ± 445 pg/mL (P < 0,05). Jedna druga studija (33) pokazuje da su koncentracije BNP više kod bolesnika sa sistoličkom disfunkcijom, nego kod onih s izoliranom dijastoličkom disfunkcijom, a najveća kod onih s obje, sistoličkom i dijastoličkom disfunkcijom. U meta-analizi 20 studija koje su vrednovale dijagnostičku točnost natrijuretskog peptida u dijagnostici zatajivanja srca, upotreba granične vrijednosti BNP ili NT-proBNP od 15 pmol/L (BNP 52 pg/mL i NT-proBNP 127 pg/mL) osigurava visoku osjetljivost, a niže koncentracije BNP, odnosno one ispod te vrijednosti, isključuju dijagnozu zatajivanja srca u bolesnika sa sumnjom na tu bolest (34). Kod dvije od studija u toj meta-analizi koje su ehokardiografskim kriterijima za dijagnozu sistoličkog i dijastoličkog zatajivanja srca mjerile BNP, dijagnostički je omjer rizika (engl. diagnostic odd ratio, DOR) (37,7; 95% CI =5,9-237,2) bio veći nego u studijama koje su mjerile samo sistoličku funkciju (34).

U nekoliko studija se ispitivala uloga BNP u dijagnostici izoliranog dijastoličkog zatajivanja srca. Lubien i sur. (35) su pokazali da se pomoću određivanja koncentracija BNP, mogu predvidjeti dijastolički poremećaji kod bolesnika s normalnom sistoličkom funkcijom. U toj su studiji bolesnici s poremećenom dijastoličkom funkcijom imali srednju vrijednost koncentracije BNP od 286 ± 31 pg/mL, dok je koncentracija kod kontrolnih ispitanika iznosila 33 ± 3 pg/mL. Koncentracija BNP od 62 pg/mL imala je osjetljivost 85%, specifičnost 83% i dijagnostičku točnost 84% u korist postavljanja dijagnoze dijastoličke disfunkcije. U meta-analizi, tri studije koje su mjerile BNP kod dijastoličkog zatajivanja srca imale su DOR od 28,8 (95 % CI = 2,66-300,5) (34).

 

Razlike koncentracija BNP prema stupnju dijastoličke disfunkcije

Lubien i sur. (35) su otkrili da su se koncentracije BNP razlikovale u podgrupama dijastoličke disfunkcije, no sve su podgrupe imale višu koncentraciju BNP nego kontrolni ispitanici. Bolesnici s pokazateljima restriktivnog punjenja lijeve klijetke na ultrazvuku imali su najviše koncentracije BNP (408 ± 66 pg/mL). Yu i sur. (36) su prikazali da su se koncentracije BNP povećale kod bolesnika s pseudonormalnim ili restriktivnim tipom punjenja. Te su studije otkrile da su bolesnici s pseudonormalnim tipom punjenja imali više koncentracije BNP od onih s poremećenim opuštanjem srčanog mišića. Koncentracije BNP se povećavaju prema stadiju/tipu dijastoličke disfunkcije. U ranom stadiju dijastoličke disfunkcije, kod poremećaja opuštanja, koncentracije BNP blago se povećavaju; u srednjem stadiju, pseudonormalnom tipu punjenja, zabilježene su umjereno povećane koncentracije BNP; dok su u naprednom stadiju dijastoličke disfunkcije, restriktivnom punjenju lijeve klijetke, koncentracije BNP-a značajno povišene.

Bolesnici sa simptomima su u svim dijastoličkim tipovima punjenja imali povišene koncentracije BNP. Kao skupina, bolesnici s dijastoličkom disfunkcijom i simptomima su imali više koncentracije BNP nego oni bolesnici s asimptomatičnom dijastoličkom disfunkcijom (35). Iako je kod sistoličkog zatajivanja srca BNP u uzajamnoj vezi s volumenom, veličinom i istisnom frakcijom lijeve klijetke, kod dijastoličkog zatajivanja srca s očuvanom istisnom frakcijom lijeve klijetke on nije povezan s veličinom, volumenom i masom lijeve klijetke. Yamaguchi i suradnici (37) su našli da su unatoč sličnoj raspodijeli mase i veličine lijeve klijetke, koncentracije BNP kod bolesnika s dijastoličkim zatajivanjem srca bile više nego kod kontrolnih ispitanika (149 ± 38 prema 31 ± 5 pg/mL, P < 0,01). Naveli su da bi povećanje BNP mogao biti znak raspoznavanja bolesnika koji već imaju ili su u rizičnoj grupi da obole od dijastoličkog zatajivanja srca među ispitanicima s očuvanom sistoličkom funkcijom neovisno o hipertrofiji lijeve klijetke. Pokazano je da koncentracije BNP kod bolesnika s normalnom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke ne ovise o masi lijeve klijetke, srčanom indeksu i srčanoj frekvenciji (37,38).

Koncentracije BNP mogu povremeno biti unutar granica referentnog raspona kod bolesnika s dijastoličkom disfunkcijom. Mogu se nalaziti unutar granica referentnog raspona i kod asimptomatičnih bolesnika s blagim stupnjem dijastoličke disfunkcije, poremećenim opuštanjem. Mottram i suradnici (38) su pokazali da su koncentracije BNP više kod bolesnika koji imaju dijastoličku disfunkciju nego kod onih s normalnom dijastoličkom funkcijom. U toj studiji autori su također pronašli da su koncentracije BNP bile više kod bolesnika s pseudonormalnim tipom punjenja nego kod onih s poremećenim tipom punjenja. U našoj smo studiji vrednovali koncentracije BNP i funkcionalni kapacitet dobiven testom opterećenja (kardiopulmonarnim testom) kod bolesnika s izoliranom dijastoličkom disfunkcijom. Primijetili smo uzajamnu zavisnost između koncentracija BNP i funkcionalnog kapaciteta (39). No, budući da su naši bolesnici bolovali u većini slučajeva od blage dijastoličke disfunkcije, poremećaja u opuštanju srčanog mišića, srednje vrijednosti koncentracija BNP bile su unutar granica referentnog raspona.

U jednom svom preglednom članku Dahlstörm (40) je objavio da natrijuretski peptidi nisu aktivirani kod bolesnika koji imaju dijastoličku disfunkciju u obliku odgođene relaksacije (opuštanja). Stoga se ne čini adekvatnim u kliničkoj rutini mjeriti koncentraciju BNP ili NT-proBNP u svrhu otkrivanja bolesnika s blagim poremećajima u opuštanju.

Optimalna granična vrijednost za dijastoličko zatajivanje srca još je nejasna. BNP ima ulogu u otkrivanju bolesnika s dijastoličkom disfunkcijom, posebno kod onih bolesnika s restriktivnim ili pseudonormalnim tipom punjenja. Bolesnici s poremećajem opuštanja i blagim simptomima ili oni koji su asimptomatični mogu imati normalne koncentracije BNP što ukazuje na normalan ili samo blago povišen tlak punjenja lijeve klijetke. Stoga se niske koncentracije ne mogu koristiti u svrhu isključivanja dijagnoze dijastoličke disfunkcije. Međutim, ako se pojave visoke koncentracije BNP onda se trebaju napraviti daljnje pretrage ultrazvukom kako bi se potvrdila dijagnoza poremećaja rada srca.

 

NT-proBNP (engl. N-Terminal pro B-type natriuretic peptide)

NT-proBNP je biološki neaktivan fragment. Oslobađaju ga prvenstveno klijetke kao odgovor na rastezanje, slično kao i BNP. NT-proBNP cirkulira u većoj koncentraciji plazme i ima dulji poluživot u usporedbi s BNP (41). Isto kao i BNP, može se koristiti u dijagnostici zatajivanja srca (42). Otkriveno je da je NT-proBNP povišen kod izolirane dijastoličke disfunkcije i da može biti koristan za otkrivanje svih stupnjeva dijastoličke disfunkcije. (43). Koncentracije NT-proBNP se znatno povećavaju prema jačini sveukupne dijastoličke disfunkcije, pokazujući pritom karakteristike slične BNP (43). U meta-analizi su sakupljene procjene osjetljivosti i specifičnosti bile iste za BNP kao i za NT-proBNP. BNP i NT-proBNP imaju vrlo slične dijagnostičke karakteristike te se mogu koristiti u svrhu isključivanja dijagnoze zatajivanja srca. Međutim ne postoji lako odrediva optimalna granična vrijednost za svaki peptid (44). Druge meta-analize oba testa, i BNP testa i NT-proBNP testa imaju visok stupanj dijagnostičke točnosti i kliničkog značaja za akutan i kroničan oblik zatajivanja srca (45).

 

Utjecaji na koncentracije BNP i NT-proBNP

Optimalna granična vrijednost BNP i NT-proBNP u dijagnostici dijastoličkog zatajivanja srca je nejasna. Ona može biti povezana s nekim čimbenicima. Najbitniji čimbenici graničnih vrijednosti BNP i NT-proBNP ovise o metodi. Hammer-Lercher i sur. (46) su istaknuli da na učinak BNP u dijagnostici sistoličke ili dijastoličke disfunkcije lijeve klijetke ne utječe test koji se koristi, dok je učinak NT-proBNP u dijagnozi izolirane dijastoličke disfunkcije lijeve klijetke ovisan o testu (46). Pronašli su da oba BNP testa (od proizvođača Triage i Shionoria) i oba NT-proBNP testa (od proizvođača Biomedica i Roche) djelovala jednako dobro za postavljanje dijagnoze sistoličke disfunkcije lijeve klijetke unatoč slaboj usklađenosti između testova za NT-proBNP (46). Kod bolesnika s izoliranom dijastoličkom disfunkcijom lijeve klijetke dijagnostički učinak Triage BNP testa znatno je bolji od učinka Biomedica NT-proBNP testa. Nadalje, učinak Biomedica NT-proBNP testa znatno je lošiji od učinka Roche NT-proBNP testa u dijagnostici izolirane dijastoličke disfunkcije lijeve klijetke. U drugim je studijama prikazano da Triage BNP test u usporedbi sa Shionoria testom daje dosljedno više vrijednosti i ta magnituda razlike rezultata raste s većom koncentracijom peptida (i jačinom zatajivanja srca) (46,47). Test tvrtke Biomedica pokazuje znatno više vrijednosti u usporedbi s Elecsys metodom (tvrtka Roche) te sugerira da su potrebne više granične vrijednosti kako bi bile usporedive (46,48).

Raymond i sur. (49) su pokazali ostale čimbenike za određivanje granične vrijednosti za dijagnostiku zatajivanja srca. Otkrili su da je svaki od sljedećih čimbenika: ženski spol, viša dob, pojačana dispneja, šećerna bolest, bolest srčanih zalistaka, sniženje srčane frekvencije, istisna frakcija lijeve klijetke < 45%, patološki EKG, visoka koncentracija kreatinina u plazmi, niska koncentracija HbA1c u plazmi i visoka koncentracija albumina u mokraći, pojedinačno povezani s visokom koncentracijom NT-proBNP u plazmi.

Neki lijekovi koji se koriste u liječenju zatajivanja srca mogu djelovati na koncentraciju natrija u mokraći. Diuretici kao npr. spironolakton, inhibitor angiotenzin-konvertaze, blokator receptora angiotenzina II smanjuju koncentracije natrijuretskih peptida (50). Stoga će kod mnogih bolesnika s kroničnim stabilnim zatajivanjem srca koncentracije BNP biti u granicama referentnog raspona. Međutim čini se da digoksin i neki beta-blokatori povećavaju koncentracije natrijuretskih peptida (50-52).

Vježbanje uzrokuje lagano povećanje koncentracije BNP koje se mogu otkriti u kratkom roku (nakon jednog sata vježbe) (53) (npr. povećanje od 0,9 % kod bolesnika bez zatajivanja srca, 3,8% kod bolesnika sa zatajivanjem srca NYHA (engl. New York Heart Assossiation) stadija I ili II i 15% kod bolesnika sa zatajivanjem srca NYHA stadija III ili IV) (54). Pri mjerenjima BNP svaka 3 sata unutar perioda od 24 sata, nije bilo dnevne varijacije (55) i kod BNP postoji manja varijacija po satu nego kod ANP (56).

 

Zaključak

Povećanje koncentracije BNP kod dijastoličkog zatajivanja srca je obično niže nego kod sistoličkog zatajivanja srca. Koncentracije BNP u uzajamnoj su vezi sa stadijem dijastoličke disfunkcije. Koncentracija može biti povišena kod bolesnika sa simptomima poremećenog opuštanja srčanog mišića, a najviša je kod bolesnika s restriktivnim tipom punjenja. Koncentracije BNP kod bolesnika s dijastoličkom disfunkcijom rastu kako oni postaju simptomatični. Ponekad kod bolesnika s poremećenim opuštanjem koncentracija BNP može biti unutar granica referentnog raspona. Stoga se niske koncentracije BNP ne bi trebale koristiti za isključivanje dijagnoze dijastoličke disfunkcije. Međutim ako se pojavi visoka koncentracija BNP potrebno je napraviti daljnje pretrage kako bi se potvrdila dijagnoza poremećenog rada srca. Optimalna granična vrijednost za dijagnostiku dijastoličkog zatajivanja srca nije precizno definirana, zbog činjenice da je učinak BNP i NT-proBNP za dijagnostiku izolirane dijastoličke disfunkcije lijeve klijetke ovisan o testu.

 

Literatura

1.    Lloyd-Jones DM. The risk of congestive heart failure: sobering lessons from the Framingham Heart Study. Curr Cardiol Rep 2001;3:184-90.

2.    ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll Cardiol. 2005;46;1-82.

3.    Senni M, Redfield MM. Heart failure with preserved systolic function: A different natural history? J Am Coll Cardiol 2001;38:1277-82.

4.    Maeda K, Tsutamota T, Wada A, Hisanaga T, Kinoshita M. Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker of high left ventricular enddiastolic pressure in patients with symptomatic left ventricular dysfunction. Am Heart J 1998;135:825–32.

5.    Nakamura S, Naruse M, Naruse K, Kawana M, Nishikawa T, Hosoda S, et al. Atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide coexist in the secretory granules of human cardiac myocytes. Am J Hypertens 1991;4:909–12.

6.    McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR, Morton JJ, Ford I, Morrison CE, et al. Biochemical detection of left-ventricular systolic dysfunction. Lancet.1998;351:9-13.

7.    Groenning BA, Nilsson JC, Sondergaard L, Kjaer A, Larsson HB, Hildebrandt PR. Evaluation of impaired left ventricular ejection fraction and increased dimensions by multiple neurohumoral plasma concentrations. Eur J Heart Fail. 2001;3:699-708.

8.    Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Follath F, Komajda M, et al; Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2005;26:1115-40.

9.    Myreng Y, Smiseth OA, Risøe C. Left ventricular filling at elevated diastolic pressures: relationship between transmitral Doppler flow velocities and atrial contribution. Am Heart J. 1990;119(3 Pt 1):620-6.

10.  Thomas JD, Choong CY, Flachskampf FA, Weyman AE. Analysis of the early transmitral Doppler velocity curve: effect of primary physiologic changes and compensatory preload adjustment. J Am Coll Cardiol 1990;16:644-55.

11.  Sohn DW, Chai IH, Lee DJ, Kim HC, Kim HS, Oh BH, et al. Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evaluation of left ventricular diastolic function. J Am Coll Cardiol 1997;30:474-80.

12.  Appleton CP, Hatle LK, Popp RL. Relation of transmitral flow velocity patterns to left ventricular diastolic function: new insights from a combined hemodynamic and Doppler echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 1988;12:426-40.

13.  Appleton CP, Firstenberg MS, Garcia MJ, Thomas JD. The echo-Doppler evaluation of left ventricular diastolic function. A current perspective. Cardiol Clin 2000;18:513-46.

14.  Kangawa K, Fukuda A, Minamino N, Matsuo H. Purification and complete amino acid sequence of beta-rat atrial natriuretic polypeptide (beta-rANP) of 5,000 daltons. Biochem Biophys Res Commun 1984;119:933-40.

15.  Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature 1988;332:78-81.

16.  Hosoda K, Nakao K, Mukoyama M, Saito Y, Jougasaki M, Shirakami G, et al. Expression of brain natriuretic peptide gene in human heart. Production in the ventricle. Hypertension 1991;17(6 Pt 2):1152-5.

17.  Yasue H, Yoshimura M, Sumida H, Kikuta K, Kugiyama K, Jougasaki M, et al. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation 1994;90:195-203.

18.  Hama N, Itoh H, Shirakami G, Nakagawa O, Suga S, Ogawa Y, et al. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation 1995;92:1558-64.

19.  de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003;362:316-22.

20.  Sonnenberg JL, Sakane Y, Jeng AY, Koehn JA, Ansell JA, Wennogle LP, et al. Identification of protease 3.4.24.11 as the major atrial natriuretic factor degrading enzyme in the rat kidney. Peptides 1988;9:173-80.

21.  Brunner-La Rocca HP, Kaye DM, Woods RL, Hastings J, Esler MD. Effects of intravenous brain natriuretic peptide on regional sympathetic activity in patients with chronic heart failure as compared with healthy control subjects. J Am Coll Cardiol 2001;37:1221-7.

22.  Atarashi K, Mulrow PJ, Franco-Saenz R. Effect of atrial peptides on aldosterone production. J Clin Invest 1985;76:1807-11.

23.  Burnett JC Jr, Granger JP, Opgenorth TJ. Effects of synthetic atrial natriuretic factor on renal function and renin release. Am J Physiol 1984;247(5 Pt 2):F863-6.

24.  Marin-Grez M, Fleming JT, Steinhausen M. Atrial natriuretic peptide causes pre-glomerular vasodilatation and post-glomerular vasoconstriction in rat kidney. Nature 1986;324:473-6.

25.  Richards AM, McDonald D, Fitzpatrick MA, Nicholls MG, Espiner EA, Ikram H, et al. Atrial natriuretic hormone has biological effects in man at physiological plasma concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1988;67(6):1134-9.

26.  Clarkson PB, Wheeldon NM, Macleod C, Coutie W, MacDonald TM. Brain natriuretic peptide: effect on left ventricular filling patterns in healthy subjects. Clin Sci (Lond) 1995;88:159-64.

27.  Itoh H, Pratt RE, Dzau VJ. Atrial natriuretic polypeptide inhibits hypertrophy of vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 1990;86:1690-7.

28.  Cao L, Gardner DG. Natriuretic peptides inhibit DNA synthesis in cardiac fibroblasts. Hypertension. 1995;25(2):227-34.

29.  Schrier RW, Abraham WT. Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med 1999;341(8):577-85.

30.  Chinnaiyan KM, Alexander D, Maddens M, McCullough PA. Curriculum in cardiology: integrated diagnosis and management of diastolic heart failure. Am Heart J 2007;153(2):189-200.

31.  Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, McCord J, Hollander JE, Duc P, et al; Breathing Not Properly Multinational Study Investigators. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002;347:161-7.

32.  Wei T, Zeng C, Chen L, Chen Q, Zhao R, Lu G, et al. Systolic and diastolic heart failure are associated with different plasma levels of B-type natriuretic peptide. Int J Clin Pract 2005;59:891-4.

33.  Maisel AS, Koon J, Krishnaswamy P, Kazenegra R, Clopton P, Gardetto N, et al. Utility of B-natriuretic peptide as a rapid, point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. Am Heart J 2001;141:367-74.

34.  Doust JA, Glasziou PP, Pietrzak E, Dobson AJ. A systematic review of the diagnostic accuracy of natriuretic peptides for heart failure. Arch Intern Med 2004;164(18):1978-84.

35.  Lubien E, DeMaria A, Krishnaswamy P, Clopton P, Koon J, Kazanegra R, et al. Utility of B-natriuretic peptide in detecting diastolic dysfunction: comparison with Doppler velocity recordings. Circulation 2002;105:595-601.

36.  Yu CM, Sanderson JE, Shum IO, Chan S, Yeung LY, Hung YT, et al. Diastolic dysfunction and natriuretic peptides in systolic heart failure. Higher ANP and BNP levels are associated with the restrictive filling pattern. Eur Heart J 1996;17:1694–702.

37.  Yamaguchi H, Yoshida J, Yamamoto K, Sakata Y, Mano T, Akehi N, et al. Elevation of plasma brain natriuretic peptide is a hallmark of diastolic heart failure independent of ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol 2004;43:55-60.

38.  Mottram PM, Leano R, Marwick TH. Usefulness of B-type natriuretic peptide in hypertensive patients with exertional dyspnea and normal left ventricular ejection fraction and correlation with new echocardiographic indexes of systolic and diastolic function. Am J Cardiol 2003;92:1434-8.

39.  Eroglu S, Yildirir A, Bozbas H, Aydinalp A, Ulubay G, Eldem O, et al. Brain natriuretic peptide levels and cardiac functional capacity in patients with dyspnea and isolated diastolic dysfunction. Int Heart J 2007;48:97-106.

40.  Dahlström U. Can natriuretic peptides be used for the diagnosis of diastolic heart failure? Eur J Heart Fail 2004;6:281-7.

41.  Downie PF, Talwar S, Squire IB, Davies JE, Barnett DB, Ng LL. Assessment of the stability of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in vitro: implications for assessment of left ventricular dysfunction. Clin Sci (Lond) 1999;97:255-8.

42.  Hobbs FD, Davis RC, Roalfe AK, Hare R, Davies MK, Kenkre JE. Reliability of N-terminal pro-brain natriuretic peptide assay in diagnosis of heart failure: cohort study in representative and high risk community populations. Clin Chem 2004;50:1174-83.

43.  Tschöpe C, Kasner M, Westermann D, Gaub R, Poller WC, Schultheiss HP. The role of NT-proBNP in the diagnostics of isolated diastolic dysfunction: correlation with echocardiographic and invasive measurements. Eur Heart J 2005;26:2277-84.

44.  Worster A, Balion CM, Hill SA, Santaguida P, Ismaila A, McKelvie R, et al. Diagnostic accuracy of BNP and NT-proBNP in patients presenting to acute care settings with dyspnea: a systematic review. Clin Biochem 2008;41:250-9.

45.  Clerico A, Fontana M, Zyw L, Passino C, Emdin M. Comparison of the diagnostic accuracy of brain natriuretic peptide (BNP) and the N-terminal part of the propeptide of BNP immunoassays in chronic and acute heart failure: a systematic review. Clin Chem 2007;53(5):813-22.

46.  Hammerer-Lercher A, Ludwig W, Falkensammer G, Müller S, Neubauer E, Puschendorf B, et al. Natriuretic peptides as markers of mild forms of left ventricular dysfunction: effects of assays on diagnostic performance of markers. Clin Chem 2004;50:1174-83.

47.  Fischer Y, Filzmaier K, Stiegler H, Graf J, Fuhs S, Franke A, et al. Evaluation of a new, rapid bedside test for quantitative determination of B-type natriuretic peptide. Clin Chem 2001;47(3):591-4.

48.  Mueller T, Gegenhuber A, Poelz W, Haltmayer M. Comparison of the Biomedica NT-proBNP enzyme immunoassay and the Roche NT-proBNP chemiluminescence immunoassay: implications for the prediction of symptomatic and asymptomatic structural heart disease. Clin Chem 2003;49:976–9.

49.  Raymond I, Groenning BA, Hildebrandt PR, Nilsson JC, Baumann M, Trawinski J, et al. The influence of age, sex and other variables on the plasma level of N-terminal pro brain natriuretic peptide in a large sample of the general population. Heart 2003;89(7):745-51.

50.  Doust J, Lehman R, Glasziou P. The role of BNP testing in heart failure. Am Fam Physician 2006;74(11):1893-8.

51.  Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, Hisanaga T, Fukai D, Maeda Y, et al. Digitalis increases brain natriuretic peptide in patients with severe congestive heart failure. Am Heart J 1997;134(5 Pt 1):910-6.

52.  Yoshizawa A, Yoshikawa T, Nakamura I, Satoh T, Moritani K, Suzuki M, et al. Brain natriuretic peptide response is heterogeneous during beta-blocker therapy for congestive heart failure. J Card Fail 2004;10(4):310-5.

53.  Kato M, Kinugawa T, Ogino K, Endo A, Osaki S, Igawa O, et al. Augmented response in plasma brain natriuretic peptide to dynamic exercise in patients with left ventricular dysfunction and congestive heart failure. J Intern Med 2000;248(4):309-15.

54.  McNairy M, Gardetto N, Clopton P, Garcia A, Krishnaswamy P, Kazanegra R, et al. Stability of B-type natriuretic peptide levels during exercise in patients with congestive heart failure: implications for outpatient monitoring with B-type natriuretic peptide. Am Heart J 2002;143:406-11.

55.  Jensen KT, Carstens J, Ivarsen P, Pedersen EB. A new, fast and reliable radioimmunoassay of brain natriuretic peptide in human plasma. Reference values in healthy subjects and in patients with different diseases. Scand J Clin Lab Invest 1997;57(6):529-40.

56.  Clerico A, Iervasi G, Mariani G. Pathophysiologic relevance of measuring the plasma levels of cardiac natriuretic peptide hormones in humans. Horm Metab Res 1999;31(9):487-98.