Contact

Daria Pašalić
Editor-in-Chief
Department of Medical Chemistry, Biochemistry and Clinical Chemistry
Zagreb University School of Medicine
Šalata ul 2.
10 000 Zagreb, Croatia
Phone +385 (1) 4590 205; +385 (1) 4566 940
E-mail: dariapasalic [at] gmail [dot] com

Useful links

Izvorni znanstveni članak:

Dolores Pancirov1*, Vanja Radišić Biljak2, Gordana Stjepanović3, Ivana Čepelak4. Hematološki biljezi anemije i koncentracija C-reaktivnog proteina kod stabilne kronične opstrukcijske plućne bolesti. Biochemia Medica 2009;19(3):266-76.
 
1Odjel za biokemijsko-hematološku dijagnostiku, Opća bolnica „Dr. Ivo Pedišić”, Sisak
2Medicinsko-biokemijski laboratorij, Poliklinika „Sunce”, Zagreb
3Pulmološki odjel, Opća bolnica „Dr. Ivo Pedišić”, Sisak
4Zavod za medicinsku biokemiju i hematologiju Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb
 
Corresponding author*: dolores [dot] pancirov [at] sk [dot] t-com [dot] hr
 
Sažetak
 
Uvod: Cilj istraživanja bio je odrediti vrijednosti hematoloških biljega anemije i koncentracije C-reaktivnog proteina (CRP) kod bolesnika oboljelih od stabilne kronične opstrukcijske plućne bolesti (KOPB), kako bi se utvrdila prisutnost anemije, stupanj sistemske upale i korelacija između analita.
Materijali i metode: U ispitivanje je bilo uključeno 150 bolesnika s KOPB (forsirani ekspiracijski volumen u prvoj sekundi (engl. forced expiratory volume in 1 second (FEV1) = 48 ± 21%) i 51 kontrolni ispitanik (FEV1 = 106 ± 15%). Prema smjernicama Globalne inicijative za kroničnu opstrukcijsku plućnu bolest (engl. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) bolesnici su podijeljeni u četiri podskupine, a prema kriterijima SZO za anemiju u dvije skupine: ispitanici s anemijom i bez nje. Koncentracija CRP u serumu određena je imunoturbidimetrijskom metodom, a koncentracija hematoloških biljega protočnom citometrijom.
Rezultati: Nije nađena statistički značajna razlika u broju eritrocita, koncentraciji hemoglobina i vrijednostima hematokrita između skupine svih bolesnika s KOPB i kontrolne skupine, kao ni između podskupina GOLD i kontrolne skupine. Anemija je bila prisutna kod 24% bolesnika. Koncentracija CRP bila je statistički značajno viša kod skupine svih bolesnika s KOPB (P < 0,001), svih podskupina GOLD (I. P < 0,001; IIA., IIB., III. P < 0,001) i podskupina s anemijom i bez nje (P < 0,001) u usporedbi s kontrolnom skupinom. Specifičnost i osjetljivost CRP određena je ROC analizom i pokazala je dobru dijagnostičku točnost koncentracije CRP kod bolesnika s KOPB. Koeficijent korelacije između koncentracije CRP i koncentracije hemoglobina odnosno vrijednosti hematokrita otkrio je dobru negativnu korelaciju (CRP i hemoglobin: r = -0,60, P < 0,001; CRP i hematokrit: r = -0,59, P < 0,001) samo u podskupini GOLD III.
Zaključak: Koncentracija CRP, biljega sistemske upale, bila je statistički značajno viša kod bolesnika s KOPB i kod svih podskupina GOLD u usporedbi s kontrolnom skupinom. Zabilježena je dobra negativna korelacija između vrijednosti hematokrita i koncentracije hemoglobina te uznapredovale upale (koncentracija CRP) kod podskupine GOLD III. Postotak bolesnika s anemijom bio je u skladu s podacima iz literature.
Ključne riječi: kronična opstrukcijska plućna bolest; anemija; C-reaktivni protein; smjernice GOLD
 
Pristiglo: 27. ožujka 2009.                                                                                                                                        
Prih
vaćeno: 6. kolovoza 2009.
 
Uvod
 
Kronična opstrukcijska plućna bolest (KOPB), jedan od vodećih zdravstvenih problema u razvijenim zemljama, multisistemska je bolest koja započinje oštećenjem morfologije i funkcije pluća te napreduje do višestrukih sistemskih manifestacija kao što su sistemski upalni procesi, imunodeficijencija, česte infekcije dišnog sustava, pothranjenost, osteoporoza, srčanožilne komplikacije (1) i, kao što navode nedavna izvješća, anemija (2). Stoga je opravdano trajno znanstveno i stručno zanimanje za KOPB s ciljem sprječavanja i ranog otkrivanja bolesti, kao i potraga za najučinkovitijim liječenjem, poboljšanjem kvalitete života i produženom stopom preživljavanja. Upala koju obilježava povećani broj neutrofila jedan je od ključnih čimbenika u patogenezi ove bolesti. Upalni odgovor započinje aktivacijom alveolarnih makrofaga koji sintetiziraju neutrofilne kemoatraktante, leukotrien (LTB4) i interleukin-8 (IL-8). Oni nadalje aktiviraju neutrofile, najvažnije efektorske stanice upalnih događaja kod KOPB. Naime, aktivirani neutrofili sintetiziraju i izlučuju proteolitičke enzime (npr. neutrofilnu elastazu, katepsine i matriks-metaloproteinaze) i reaktivne kisikove spojeve koji izravno oštećuju tkivo pluća (3). Koncentracija proteina akutne faze također je povišena u krvi bolesnika s KOPB. Podaci iz literature ukazuju na povišenu koncentraciju C-reaktivnog proteina (CRP) kao biljega sistemske upale kod ovih bolesnika (4).
Zbog prateće hipoksije s pojavom KOPB gotovo se tradicionalno javlja i policitemija (5). Uz policitemiju kod bolesnika s KOPB također se javlja i anemija; prema podacima iz literature javlja se u 5-33% slučajeva (6). Pretpostavlja se da je mehanizam nastanka anemije u KOPB isti kao u anemiji upale (7). Naime, povišene koncentracije upalnih citokina (IL-1, TNF-alfa, IFN-gama itd.) vode ka skraćivanju života eritrocita, poremećenom korištenju željeza iz retikuloendotelnih zaliha i do slabljenja kompenzacijske aktivnosti koštane srži. Stoga koštana srž ne odgovara na pojačano stvaranje eritropoietina (EPO), javlja se otpornost na EPO i razvija se anemija, najčešće normocitna i normokromna, a u rjeđim slučajevima mikrocitna i hipokromna anemija (8). Pretpostavlja se da bi anemija mogla biti značajan prognostički čimbenik kod bolesnika s KOPB, budući da su smanjene koncentracije hemoglobina i niže vrijednosti hematokrita kod ovih bolesnika povezane s čestom i dugotrajnom hospitalizacijom i povećanom stopom smrtnosti (9).
Ciljevi ovoga istraživanja bili su: a) odrediti relativni udio anemije kod svih bolesnika s KOPB i razlike u hematološkim biljezima anemije između bolesnika s KOPB i bolesnika iz podskupina raspoređenih prema smjernicama GOLD u usporedbi s kontrolnom skupinom; b) odrediti razlike u koncentraciji CRP kao biljega sistemske upale između svih bolesnika s KOPB i bolesnika iz podskupina raspoređenih prema smjernicama GOLD u usporedbi s kontrolnom skupinom; c) odrediti razlike u koncentraciji CRP kod podskupina bolesnika s anemijom i bez nje; d) procijeniti moguću korelaciju između koncentracije CRP i odabranih hematoloških biljega anemije; i e) odrediti dijagnostičku točnost CRP u razlučivanju bolesnika s KOPB i zdravih ispitanika.
 
Materijali i metode
Ispitanici
U istraživanje je bilo uključeno 150 bolesnika oboljelih od KOPB i 51 ispitanik kao kontrolna skupina. U skupini bolesnika s KOPB bilo je 105 (70%) muškaraca i 45 (30%) žena, medijan dobi 71 (63–76) godina. Svi su bolesnici bili liječeni na Odjelu za plućne bolesti Opće bolnice „Dr. Ivo Pedišić“ u Sisku u razdoblju od svibnja 2007. do lipnja 2008. KOPB je dijagnosticirana na temelju podataka iz anamneze, kliničkih nalaza i nalaza funkcijskog spirometrijskog testa. Iz istraživanja su isključeni bolesnici s drugim plućnim bolestima, akutnim upalnim bolestima, bolestima jetre, šećernom bolešću i poviješću karcinoma. Temeljem stadija bolesti, odnosno spirometrijskog nalaza, koji se smatra zlatnim standardom kod dijagnosticiranja ove bolesti, bolesnici su podijeljeni u 4 podskupine prema smjernicama GOLD (engl. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD): podskupina GOLD I, IIA, IIB i III (GOLD I blagi oblik, forsirani ekspiracijski volumen u prvoj sekundi (engl. forced expiratory volume in 1 sec, FEV1) ≥ 80% od očekivane vrijednosti; GOLD IIA umjereni oblik, 50% ≤ FEV1 < 80% od očekivane vrijednosti; GOLD IIB umjereni oblik, 30% ≤ FEV1 < 50% od očekivane vrijednosti; GOLD III težak oblik, FEV1 < 30% od očekivane vrijednosti ili FEV1 < 50% od očekivane vrijednosti sa zastojem u disanju ili kliničkim znacima zatajivanja desne strane srca (10).
U podskupini GOLD I bilo je 17 (11%) ispitanika, u GOLD IIA 47 (31%), u GOLD IIB 50 (33%) i u GOLD III 36 (24%) ispitanika. Bolesnici su nadalje podijeljeni u dvije podskupine prema kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) za anemiju: vrijednost hematokrita < 0,390 L/L za muškarce i < 0,360 L/L za žene (11). U podskupini A bilo je 36 bolesnika s anemijom (36/150 = 24%), a u podskupini B 114 bolesnika koji nisu imali anemiju (114/150 = 76%).
U kontrolnu skupinu bio je uključen 51 ispitanik, 21 (41%) muškarac i 30 (59%) žena, medijan dobi 52 godine
(46–56). Odabrani su među ispitanicima koji su prošli redovni sistematski pregled u zdravstvenim centrima u Sisku i Petrinji te nisu pokazivali znakove akutnih ni kroničnih stanja. Svi su dobrovoljci prošli standardne funkcijske testove respiracijskog sustava kao glavni kriterij uključivanja u istraživanje. Temeljem normalnih spirometrijskih nalaza dobrovoljci su bili uključeni u istraživanje kao ispitanici kontrolne skupine.
Svi su ispitanici dali svoj obaviješteni pismeni pristanak za sudjelovanje u istraživanju koje je odobrio i Etički odbor Opće bolnice „Dr. Ivo Pedišić“ u Sisku.
Uzorci
Za hematološke testove rabila se puna krv uzeta u epruvetu s K2EDTA kao antikoagulansom. Odredio se broj eritrocita, koncentracija hemoglobina, vrijednost hematokrita, parametri eritrocita: MCV (engl. mean cell volume of red cells; srednji stanični volumen), MCH (engl. mean cell hemoglobin content of red cells; srednja vrijednost staničnog hemoglobina), MCHC (engl. mean cell hemoglobin concentration; srednja koncentracija staničnog hemoglobina) i broj retikulocita.
Za određivanje koncentracije CRP rabio se serum u epruvetama bez antikoagulansa centrifugiran 10 minuta na 1300 x g.
Metode
Hematološki testovi napravljeni su standardnim mjernim postupkom po načelu protočne citometrije na automatskom brojaču stanica Cell Dyn 3200 CS (Abbott Diagnostics). Broj retikulocita određen je na istom uređaju nakon bojanja bojama New Methylene Blue N. Koncentracija CRP određena je imunoturbidimetrijskom metodom na automatskom analizatoru Dimension Xpand Plus (Siemens Healthcare Diagnostics) s reagensima istoga proizvođača.
Statistička analiza
Normalnost raspodjele ispitana je Kolmogorov-Smirnovljevim statističkim testom. Podaci s normalnom raspodjelom izraženi su kao aritmetička sredina ± standardna devijacija (x ± SD), dok su podaci koji nisu slijedili normalnu raspodjelu izraženi kao medijan i interkvartilni raspon. Statistička značajnost razlike između skupina ispitana je parametrijskim nezavisnim t-testom i neparametrijskim Mann-Whitneyevim testom.
Za usporedbu svih ispitivanih analita između četiri podskupine GOLD primijenjena je jednosmjerna analiza varijance ANOVA (engl. one-way analysis of variance) i neparametrijski Kruskal-Wallisov test. Svaka vrijednost P < 0,05 smatrala se statistički značajnom.
Kako bi se odredila korelacija između koncentracije CRP i hematoloških pokazatelja anemije (hemoglobina, hematokrita i retikulocita) u skupini bolesnika s KOPB te u podskupinama, izračunati su Pearsonov i Spearmanov koeficijent korelacije. Napravljena je ROC analiza (engl. receiver operating characteristic, ROC) kako bi se odredila dijagnostička točnost CRP u razlučivanju bolesnika s KOPB i ispitanika kontrolne skupine. Statističke analize provedene su programskim paketom Med Calc 9.6.0.0. za Windows 98.
 
Rezultati
 
Osnovne demografske osobine skupine bolesnika s KOPB, podskupina bolesnika raspodijeljenih prema smjernicama GOLD i kontrolne skupine ispitanika prikazane su u tablici 1.
 
Tablica 1. Opće demografske značajke svih bolesnika s KOPB, podskupina bolesnika raspoređenih prema smjernicama GOLD i kontrolnih ispitanika
 
 
Vrijednosti indeksa tjelesne mase u skupini bolesnika s KOPB bile su statistički značajno (P < 0,001) različite od vrijednosti izračunatih za kontrolne ispitanike. Također se dobila statistički značajna razlika nakon usporedbe vrijednosti podskupina GOLD I., IIB. i III. s kontrolnom skupinom (P = 0,027, P = 0,001 i P < 0,001).
Skupina bolesnika s KOPB i skupina kontrolnih ispitanika nisu bile jednake dobi. Kontrolni ispitanici bili su mlađi, a razlika je bila statistički značajna (P < 0,001) i kod skupine bolesnika s KOPB i kod skupina bolesnika podijeljenih prema smjernicama GOLD. Razlika u vrijednostima FEV1 između skupine svih bolesnika s KOPB, podskupina bolesnika podijeljenih prema klasifikaciji GOLD i kontrolnih ispitanika bila je statistički značajna (P < 0,001).
Vrijednosti hematoloških pokazatelja i koncentracije CRP u skupini bolesnika s KOPB, podskupinama bolesnika podijeljenih prema smjernicama GOLD i skupini kontrolnih ispitanika prikazane su u tablici 2.
 
Tablica 2. Vrijednosti hematoloških biljega i koncentracije CRP kod svih bolesnika s KOPB, podskupina bolesnika raspoređenih prema smjernicama GOLD i kontrolnih ispitanika
 
 
Vrijednosti eritrocitnih parametara MCV i MHCH u skupini bolesnika s KOPB statistički su se značajno (P = 0,012; P < 0,001) razlikovale od vrijednosti kod kontrolnih ispitanika. Medijan koncentracije CRP bio je za oko 50% viši u skupini bolesnika s KOPB, te je razlika u odnosu na kontrolnu skupinu bila statistički značajna (P < 0,001).
Razlike u broju eritrocita, koncentraciji hemoglobina i vrijednosti hematokrita nisu bile statistički značajne u usporedbi bilo koje od podskupina GOLD s kontrolnom skupinom.
Vrijednost MCV bila je statistički značajno viša samo u podskupini GOLD IIA. (P < 0,008), MCH samo u podskupini GOLD I. (P < 0,039), dok je vrijednost MCHC bila statistički značajno niža kod svih podskupina GOLD u usporedbi s kontrolnom skupinom (P < 0,001; P = 0,018; P < 0,001 i P < 0,001).
Medijan koncentracije CRP rastao počevši od podskupine GOLD I. prema GOLD III., gdje je iznosio 21,77 mg/L, što je tri puta više nego medijan koncentracije CRP kod kontrolne skupine (podskupina I. P < 0,001; IIA. P < 0,001; IIB. i III. P < 0,001).
Parcijalni tlak kisika (pO2) kod bolesnika s KOPB (9,38 ± 1,93 kPa) bio je statistički značajno niži u usporedbi s referentnim vrijednostima (10,00-13,33 kPa), a broj leukocita je kod bolesnika bio povećan (10,24 ± 4,21 x 109/L) (rezultati nisu prikazani).
Vrijednosti hematoloških biljega i koncentracije CRP kod bolesnika s KOPB podijeljenih u podskupine prema kriterijima SZO za anemiju prikazani su u tablici 3. Anemija je bila prisutna kod 36 bolesnika (24% ukupnog broja bolesnika).
 
Tablica 3. Vrijednosti hematoloških biljega i koncentracija CRP kod bolesnika s KOPB raspoređenih u skupine prema kriterijima SZO za anemiju
 
 
Broj retikulocita bio je statistički značajno viši kod bolesnika iz skupine A (P = 0,003), dok je medijan koncentracije CRP bio tri puta viši kod bolesnika s anemijom (skupina A) nego kod bolesnika koji nemaju anemiju iz skupine B (P < 0,001).
Nije bilo statistički značajne razlike kod usporedbe ispitivanih analita u svim podskupinama GOLD.
Izračunom koeficijenta korelacije između koncentracije hemoglobina i CRP te vrijednosti hematokrita i CRP u skupini bolesnika s KOPB dobivena je slaba negativna korelacija (hemoglobin i CRP: r = -0,28; P < 0,001 te hematokrit i CRP: r = -0,27; P = 0,001) (12), dok između broja retikulocita i koncentracije CRP nije bilo korelacije. Najbolja negativna korelacija dobivena je određivanjem koeficijenta korelacije između koncentracija hemoglobina i CRP (r = -0,60; P < 0,001) te vrijednosti hematokrita i koncentracije CRP (r = -0,59; P < 0,001) (12) u podskupini GOLD III.
Iako je koncentracija CRP kod bolesnika s anemijom bila statistički značajno viša nego kod bolesnika bez anemije, nije pronađena korelacija između koncentracije CRP i koncentracije hemoglobina ili vrijednosti hematokrita u skupini bolesnika s anemijom, kao niti korelacija između koncentracije CRP i broja retikulocita.
ROC analizom ustanovljena je dobra dijagnostička učinkovitost CRP u usporedbi svih skupina bolesnika s KOPB s kontrolnom skupinom - AUC (engl. area under the curve, površina ispod krivulje) = 0,795; 95%-tni interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) = 0,732-0,849; P < 0,001; kod granične koncentracije od 11,86 mg/L dijagnostička osjetljivost 56% i specifičnost 94,1%) (slika 1.).
 
 
Slika 1. ROC analiza C-reaktivnog proteina (CRP) u skupini bolesnika s kroničnom opstrukcijskom plućnom bolešću (KOPB).
 
ROC analiza je također napravljena za sve hematološke pokazatelje anemije, uspoređujući skupinu svih bolesnika s KOPB s kontrolnom skupinom; međutim, dobivena dijagnostička učinkovitost nije bila zadovoljavajuća za sve ispitane parametre (AUC ≤ 0,5).
 
Rasprava
 
U našoj skupini bolesnika s KOPB anemija (snižene vrijednosti hematokrita i koncentracije hemoglobina, povišen broj retikulocita, niže vrijednosti MCH i MCHC uz normalne ili snižene vrijednosti MCV) bila je prisutna kod 36 (24%) bolesnika. Koncentracija CRP bila je statistički značajno viša u skupinama svih bolesnika, kao i u podskupinama GOLD u usporedbi s kontrolnim ispitanicima, što potvrđuje značenje CRP kao biljega sistemske upale kod ove bolesti. Koncentracija CRP je bila statistički značajno viša kod podskupina bolesnika s KOPB koji su imali anemiju u usporedbi s podskupinama bolesnika koji nisu imali anemiju, što ukazuje na moguću povezanost anemije s prisutnošću upale kod ove bolesti. Broj retikulocita također je bio viši kod podskupina bolesnika s KOPB koji su imali i anemiju. Rezultati ovoga istraživanja također su pokazali negativnu korelaciju između vrijednosti hematokrita i koncentracije hemoglobina te koncentracije CRP (biljega upale), naročito u podskupini GOLD III. u kojoj su bili bolesnici s teškim oblikom bolesti i znatno smanjenom plućnom funkcijom (r = -0,60, P < 0,001; r = -0,59, P < 0,001), rezultat kakav su također opisali Richmond i Kiss (13).
Dijagnostička specifičnost i osjetljivost koncentracije CRP ispitana je ROC analizom. Kod granične vrijednosti od 11,86 mg/L dijagnostička je točnost, odnosno sposobnost testa da prepozna bolest kod određene osobe, iznosila je 56%, dok je dijagnostička specifičnost, odnosno vjerojatnost da će rezultati testa isključiti bolest kod zdravih osoba iznosila 94%. Prema dobivenoj ROC krivulji i području ispod krivulje (AUC) ustanovljena je dobra diskriminacijska učinkovitost koncentracije CRP, odnosno dobra dijagnostička točnost. Pinto-Plata i sur. (14) su došli do zaključka da bi CRP mogao biti biljeg sistemskog upalnog procesa koji se javlja kod bolesnika s KOPB.
Anemija prisutna kod bolesnika s KOPB uglavnom je bila normocitna i normokromna (83,4%) te u manjem postotku mikrocitna i hipokromna (16,6%), što odgovara slici anemije upale (15). Naime, uz nedostatak željeza, kronične upalne bolesti najčešća su stanja povezana s anemijom (anemija upale, anemija kroničnih bolesti). Stoga je KOPB nedavno dodana popisu kroničnih upalnih bolesti povezanih s anemijom, zajedno s infekcijama, tumorima, autoimunim bolestima i bubrežnim bolestima (7). Similowski i sur. (7) su izvijestili da je KOPB bolest koja se prije uglavnom povezivala s policitemijom (incidencija 5-8%) i tek se nedavno, iako se to čini paradoksalnim, počela povezivati s anemijom (16), incidencija koje je 10-15% (6). Omjer bolesnika s anemijom u ovom istraživanju slaže se s literaturnim podacima, budući da su neki autori izvijestili o pojavi anemije kod čak 33% bolesnika (17). Policitemija je bila prisutna kod 8% bolesnika s KOPB, što se također slaže s rezultatima drugih autora (17,18).
Veliko francusko istraživanje društva ANTADIR (Association Nationale pour le Traitement a Domicile des Insuffisants Respiratoires) (9) pokazalo je snažnu korelaciju između koncentracije hemoglobina i smrtnosti kod bolesnika s KOPB. U istom su istraživanju vrijednosti hematokrita definirane kao nezavisan i najvažniji prognostički pokazatelj preživljavanja kod bolesnika s KOPB. Viša je stopa preživljavanja zabilježena kod bolesnika s policitemijom, dok je viša stopa smrtnosti ustanovljena u skupini bolesnika s niskim vrijednostima hematokrita. Prošlih godina policitemija je bila rjeđa kod bolesnika s niskim vrijednostima hematokrita, što se može pripisati boljoj medicinskoj skrbi bolesnika, kao i povećanoj primjeni inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (engl. angiotensin-converting enzyme, ACE) koji su u širokoj uporabi u liječenju srčanih komplikacija kod bolesnika s KOPB (19). Također se pretpostavlja da koncentracija hemoglobina kod bolesnika s KOPB odražava ravnotežu između eritropoeze stimulirane hipoksijom (što se najbolje vidi kod podskupine GOLD III. koja predstavlja najviši stupanj napredovanja bolesti) i njene supresije zbog prisutnosti upale (20). Kako su vrijednosti pO2 kod bolesnika s KOPB u ovom istraživanju bile niže od referentnih vrijednosti, a koncentracije CRP povišene, kao i broj leukocita, rezultati našega istraživanja slažu se sa spomenutom pretpostavkom.
Ovo preliminarno istraživanje potvrdilo je značenje određivanja koncentracije CRP kao biljega sistemske upale kod bolesnika s KOPB, kao i moguću povezanost povišene koncentracije CRP s napredovanjem bolesti. Granična vrijednost od 11,86 mg/L, dobivena ROC analizom, mogla bi biti dodatni biokemijski parametar koji bi mogao pomoći u razlučivanju bolesnika s KOPB i zdravih osoba. Priličan broj bolesnika ima anemiju sa značajkama koje odgovaraju anemiji upale. Međutim, ovo je istraživanje bilo ograničeno malim brojem ispitanika u svakoj podskupini, pa su stoga potrebna daljnja opsežnija istraživanja s većim brojem ispitanika kako bi se objasnio mehanizam razvoja anemije, odredilo značenje anemije kao biljega i posrednika patofizioloških događaja kod KOPB te kao prognostičkog čimbenika kod bolesnika s KOPB.
 
Literatura
 
1.     Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax 2004;59:574-80.
2.     John M, Hoernig S, Doehner W, Okonko D.D., Witt C, Anker SD. Anemia and Inflammation in COPD. Chest 2005;127:825-9.
3.     Barnes PJ. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol Rev. 2004;56:517-48.
4.     Broekhuizen R, Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD. Thorax 2006;61:17-22.
5.     Pavliša G. ŠRazina eritropoetina, angiogenetskih faktora i upalnih citokina u serumu prije i nakon korekcije teške hipoksemije u bolesnika s kroničnom opstruktivnom bolesti plućaĆ, PhD thesis, Sveučilište u Zagrebu, 2006;28-32. (in Croatian)
6.     Wandersee K. Is anemia another systemic inflammatory manifestation of COPD. Available at: URL:http//www.copdtrends.org/article.asp?1d=67. Accessed February 5, 2009.
7.     Similowski T, Agusti A, MacNee W, Schonhofer B. The potential impact of anaemia of chronic disease in COPD; Eur Respir J 2006; 27:390-6.
8.     Stančić V. ŠPatogeneza anemijeĆ. In: ŠAnemije – trajni izazov dijagnostici i terapijiĆ Getaldić B, ed. Zagreb: Medicinska naklada; 2007. (in Croatian)
9.     Chambellan A, Chailleux E, Similowski T. Prognostic value of the hematocrit in patients with severe COPD receiving long-term oxygen therapy. Chest 2005;128:1201-8.
10.   Romain A, Pauwels A, Buist S, Peter M, Carverley A, Jenkins C, Hurd S. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1256-70.
11.   Krishnan G, Grant BJ, Muti PC, Mishra A, Ochs-Balcom HM, Freundenheim JL, et al. Association between anemia and quality of life in a population sample of individuals with chronic obstructive pulmonary disease. BMC Pulm Med 2006;6:23.
12.   Udovičić M, Baždarić K, Petrovečki M, Bilić-Zulle L. What we need to know when calculating the coefficient of correlation Biochem Med 2007;17:10-5.
13.   Richmond J, Kiss J. Anemia in COPD: the role of blood transfusion. Transfusion Medicine Update. Available at URL: http//www.itxm.org.tmn 2008/2008issue4.pdf. Accessed February 5, 2009.
14.   Pinto-Plata VM, Mullerova H, Toso JF, Feudjo-Tepie M, Soriano JB, Vessey RS. C-reactive protein in patients with COPD, control smokers and non-smokers. Thorax 2006;61:23-8.
15.   John M, Lange A, Hoernig S, Witt C, Anker SD. Prevalence of anemia in chronic obstructive pulmonary disease: comparison to other chronic disease. Int J Cardiol 2006;111:365-70.
16.   Portillo K, Belda J, Anton P, Casan P. COPD and anemia: an underdiagnosed association. Rev Clin Esp 2007;8:383-7.
17.   Shor AF, Doyle J, Stern L, Dolgitser M, Zilberberg MD. Anemia in chronic obstructive pulmonary disease: epidemiology and economic implications. Curr Med Res Opin 2008;24:1123-30.
18.   Cote C, Zilbergberg MD, Mody S, Celli B. The prevalence of polycythemia in a chronic obstructive pulmonary disease (COPD) cohort. Chest 2005;128:264S.
19.   Sinn DD, Man SF. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 2003;107:1514-9.
20. Cote C. Haemoglobin level and its clinical impact in a cohort of patients with COPD. Eur Respir J 2007;29:923-9.