Contact

Daria Pašalić
Editor-in-Chief
Department of Medical Chemistry, Biochemistry and Clinical Chemistry
Zagreb University School of Medicine
Šalata ul 2.
10 000 Zagreb, Croatia
Phone +385 (1) 4590 205; +385 (1) 4566 940
E-mail: dariapasalic [at] gmail [dot] com

Useful links

Case report

 

Slavica Dodig, Miljenko Raos, Ivka Zoričić-Letoja. Hepatotoksičnost antituberkulotika u majke i djeteta s tuberkulozom pluća – Prikaz slučaja. Biochemia Medica 2008;18(2):99-105.
 
Dječja bolnica „Srebrnjak“, Zagreb Referentni centar Ministarstva zdravstva za kliničku alergologiju djece, Zagreb
 
*Adresa za dopisivanje: slavica [dot] dodig [at] zg [dot] t-com [dot] hr
 
Sažetak
Cilj: Prikazati rezultate praćenja hepatotoksičnosti antituberkulotika u majke i djeteta primljenih na bolničko liječenje zbog tuberkuloze pluća.
Ispitanici i metode: Majka (23 godine) i dijete (2 godine i 4 mjeseca) liječeni su izonijazidom, rifampicinom, pirazinamidom, etambutolom, odnosno streptomicinom. U svrhu praćenja hepatotoksičnosti antituberkulotika određivana je katalitička aktivnost aspartat-aminotransferaze (AST), alanin-aminotransferaze (ALT), alkalne fosfataze (ALP), gamaglutamiltrasferaze (GGT), laktat-dehidrogenaze (LD) i bilirubina.
Rezultati: U majke je najveće povećanje enzimskih aktivnosti postojalo 2. tjedna od primjene terapije: aktivnost AST bila je 34 puta, ALT 43 puta, ALP 1,2 puta, GGT 5,5 puta i LD 1,7 puta veća od gornjih referentnih granica. U djeteta je najveće povećanje enzimskih aktivnosti bilo 1. tjedna od primjene terapije: povećanje AST bilo je 28,1 puta, ALT 29,2 puta, GGT 2,5 puta i LD 3,3 puta od gornjih referentnih granica prema dobi. Nakon privremenog prekida terapije katalitička aktivnost enzima vratila se unutar referentnih granica, a terapija je postupno ponovno uvedena do pune doze. U daljnjem tijeku do izlječenja i majka i dijete dobro podnose terapiju antituberkuloticima bez povećanja enzimskih aktivnosti.
Zaključak: Izrazito povećane katalitičke aktivnosti AST i ALT u majke i djeteta tijekom liječenja antituberkuloticima ukazuju na moguću predispoziciju za pojavu teškog stupnja hepatotoksičnosti. U prvim tjednima primjene antituberkulotika aktivnost jetrenih enzima potrebno je pratiti svakih tjedan dana kako bi se otkrila njihova moguća hepatotoksičnost te terapija pravodobno evaluirala.
Ključne riječi: antituberkulotici, hepatotoksičnost, tuberkuloza, dijete
Pristiglo: 26. lipnja 2007.                                                                                                Prihvaćeno: 29. rujna 2007.
 
 
Uvod
Tuberkuloza pluća podrazumijeva upalu plućnog parenhima uzrokovanu unutarstaničnom bakterijom, mikobakterijem tuberkuloze (My. tuberculosis). Iako se antituberkulotici primjenjuju već 60-ak godina, tuberkuloza je i dalje vodeći uzrok smrtnosti u svijetu (1). Antituberkulotska kemoterapija može uzrokovati oštećenje jetara, kako u bolesnika s aktivnom tuberkulozom (primjenjuju se izonijazid – INH, rifampicin – RIF, pirazinamid – PZA, etambutol – EB, streptomicin – SM), tako i u osoba s latentnom tuberkuloznom infekcijom (primjenjuje se izonijazid). Hepatotoksičnost se može očitovati prolaznim asimptomatskim povećanjem katalitičkih koncentracija nekih jetrenih enzima (2), ali i pojavom hepatitisa sa smrtonosnim posljedicama (3).
Glavni lijek u terapiji i profilaksi tuberkuloze je izonijazid. U biotransformaciji izonijazida osim N-acetil transferaze (NAT) sudjeluju citokrom CYP2E1 (P450 2E1) i glutation-S-transferaza (GST) (4). Polimorfizam gena koji kodiraju spomenute enzime može utjecati na aktivnost tih enzima. Zbog povezanosti polimorfizma gena s hepatotoksičnošću izonijazida (5), u zadnje se vrijeme najviše istražuju sljedeći genotipovi: NAT2 spori acetilator (engl. slow acetylator), homozigotni genotip CYP2E1 (1A/1A), te homozigotni genotip GSTM1 (null GSTM1) (5-8), a prema rezultatima ispitivanja na životinjama čini se da je za hepatotoksičnost INH odgovoran njegov metabolit hidrazin (9).
Katalitička aktivnost aspartat-aminotransferaze (AST) može biti triput veća od gornje referentne vrijednosti kod asimptomatske hepatotoksičnosti, odnosno pet i više puta veća kod simptomatske hepatotoksičnosti (10). Prema povećanju katalitičke aktivnosti AST, hepatotoksičnost se može stupnjevati kao blaga (AST povećana manje od 5 puta), umjerena (povećanje AST 5 do 10 puta), odnosno teška (AST povećana više od 10 puta, odnosno > 500 IU/L (2). Osim povećanja AST povremeno se može uočiti povećanje katalitičke aktivnosti alkalne fosfataze (ALP) i koncentracije bilirubina, što se pripisuje djelovanju RIF (2). Jetrena disfunkcija uzrokovana antituberkuloticima obično se očituje prvih nekoliko tjedana od početka primjene lijekova (11). U svrhu praćenja aktivnosti tuberkuloze i otkrivanja moguće hepatotoksičnosti antituberkulotika u svakodnevnoj se praksi u bolesnika svakih 14 dana određuju upalni biomarkeri te katalitička aktivnost jetrenih enzima i koncentracija bilirubina.
Ovim smo radom htjeli prikazati rezultate praćenja hepatotoksičnosti antituberkulotika u majke i djeteta liječenih zbog plućne tuberkuloze. Prema našem znanju ovo je u Hrvatskoj prvi prikaz obiteljske pojave hepatotoksičnosti kao posljedice antituberkulotske terapije.
 
Prikaz bolesnika
Majka
IK, u dobi od 23 godine, do ove bolesti nije bila teže bolesna. Besežiranaje i ima ožiljak. Razboljela se mjesec dana prije prijma na bolničko liječenje uz kašalj, vrućicu u popodnevnim satima do 38,5oC, malaksalost te gubitak tjelesne mase. Kod prijma auskultacijski rijetki hropci lijevo. Rezultat tuberkulinskog kožnog testa s 2 jedinice PPD – infiltrat od 15 mm. Na radiogramu pluća uočavaju se infiltrativno-destruktivne promjene u lijevom gornjem plućnom režnju. Traheobronhoskopski nalaz pokazuje hiperemiju ušća za lijevi gornji režanj. U aspiratu bronha i u iskašljaju dokazan je mikobakterij tuberkuloze.
Terapija: INH 5 mg/kg, RIF 10 mg/kg, PZA 25 mg/kg, piridoksin (vitamin B6) 20 mg/kg.
Prije primjene antituberkulotika ubrzana je sedimentacija eritrocita (78 mm), bolesnica ima limfopeniju (0,26 x 109/L), smanjenu koncentraciju hemoglobina (117 g/L) i željeza (5,7 μmol/L), povećanu koncentraciju CRP (65 mg/L) (tablica 1); ostali nalazi su unutar referentnih granica. Tjedan dana od početka terapije povećavaju se vrijednosti jetrenih enzima s daljnjom tendencijom porasta (tablica 1, slika 1). Indeks maksimalnog povećanja enzimskih aktivnosti zabilježen je 2. tjedna od primjene terapije (slika 2), a povećanje AST bilo je 34 puta, ALT 43 puta, ALP 1,2 puta, GGT 5,5 puta i LD 1,7 puta od gornjih referentnih granica. Istodobno je koncentracija ukupnog bilirubina iznosila 56,8 μmol/L (povećanje 2,8 puta od gornje referentne granice). Nakon prekida terapije uočava se smanjenje ispitivanih biomarkera pa se postupno uvode lijekovi u smanjenoj dozi te postupno povećanje do pune doze. U daljnjem liječenju lijekovi se dobro podnose, mikobakterij tuberkuloze uspješno se negativizira.
 
Dijete
MK, dijete u dobi od 2 godine i 4 mjeseca, sin bolesnice IK, ranije nije bolovalo. Besežiranje i ima ožiljak. Dva tjedna prije prijma na bolničko liječenje počinje kašljati uz vrućice u popodnevnim satima do 39 oC. Kod prijma auskultacijski normalan šum disanja. Rezultat tuberkulinskog kožnog testa s 2 jedinice PPD – bulozan infiltrat od 15 mm. Na radiogramu pluća uočava se izrazito uvećanje limfnih čvorova hilusa, atelektaza srednjeg režnja. Traheobronhoskopski nalaz pokazuje endobronhalni granulom u desnom glavnom bronhu. U želučanom soku dokazan mikobakterij tubekuloze.
Terapija: INH 5 mg/kg, RIF 10 mg/kg, PZA 30 mg/kg, SM 20 mg/kg, piridoksin (vitamin B6) 20 mg/kg.
Prije primjene antituberkulotika ubrzana je sedimentacija eritrocita (63 mm), pacijent ima umjerenu leukocitozu (16,86 x 109/L), limfopeniju (0,44 x 109/L), smanjenu koncentraciju hemoglobina (101 g/L) i željeza (2,1 μmol/L), povećanu koncentraciju CRP (26,5 mg/L), IgG (14,7 g/L), IgA (2,15 g/L) (tablica 1); ostali nalazi su unutar referentnih granica prema dobi. Tjedan dana od početka terapije povećavaju se katalitičke aktivnosti aminotransferaza, GGT i LD (tablica 1, slika 1). Indeks maksimalnog povećanja enzimskih aktivnosti zabilježen je 1. tjedna od primjene terapije (slika 2), a povećanje AST bilo je 28,1 puta, ALT 29,2 puta, GGT 2,5 puta i LD 3,3 puta od gornjih referentnih granica dob prema dobi. Katalitička aktivnost ALP nije se povećavala iznad referentnih vrijednosti. Istodobno je koncentracija ukupnog bilirubina iznosila 36,6 μmol/L (povećanje 1,8 puta od gornje referentne granice). Nakon prekida terapije uočava se smanjenje ispitivanih biomarkera pa se postupno uvode lijekovi u smanjenoj dozi te postupno povećavaju do pune doze. U daljnjem liječenju lijekovi se dobro podnose, mikobakterij tuberkuloze uspješno se negativizira.
 
 
Slika 1. Usporedba promjena enzimskih aktivnosti u serumu majke (A) i djeteta (B). U serumu majke maksimalno povećanje očitovalo se drugog tjedna, a u serumu djeteta prvog tjedna od početka terapije.
 
Tablica 1. Katalitičke aktivnosti AST, ALT, ALP, GGT i LD za vrijeme prvih 5 tjedana terapije
 
 
 
 
Slika 2. Indeks maksimalnog povećanja katalitičke aktivnosti AST, ALT, ALP, GGT i LD u serumu majke i djeteta. U serumu majke najveće povećanje aktivnosti zabilježeno je za ALT (43 puta od gornje referentne granice), a u serumu djeteta za aktivnost AST (28,1 puta od gornje referentne granice prema dobi).
 
Rasprava
Prikazani su majka i dijete s tuberkulozom pluća kod kojih je primjena antituberkulotika na samom početku liječenja rezultirala oštećenjem jetre. Težak stupanj hepatotoksičnosti u majke i djeteta ukazuju na moguću obiteljsku predispoziciju za takav način odgovora na antituberkulotsku terapiju, o čemu u dostupnoj literaturi nismo našli podataka. Prema kriterijima Američkoga torakalnog društva i majka i dijete imali su teški stupanj hepatotoksičnosti (2). Nakon privremenog prestanka terapije te ponovnog uvođenja smanjenih pa rastućih doza lijekova do pune doze, vrijednosti ispitivanih biomarkera ostale su tijekom cijelog liječenja unutar referentnih vrijednosti.
Asimptomatsko povećanje katalitičke aktivnosti AST pojavljuje se u oko 16–20% osoba koje primaju standardnu antituberkulotsku terapiju s četiri lijeka (12,13). Pojava hepatotoksičnosti češća je u starijih osoba, u žena, osobito ako imaju teži oblik tuberkuloze (12). U ranijem prikazu hepatotoksičnosti antituberkulotika u djece utvrđeno je da je u polovine djece koja su bila na terapiji s INH, RIF i PZA postojalo povećanje katalitičkih aktivnosti jetrenih enzima, pri čemu je porast aktivnosti bio prosječno manji od 2 puta (14), što znači da je u postojao blagi stupanj hepatotoksičnosti. U većine bolesnika asimptomatsko povećanje aktivnosti aminotransferaza prolazi spontano. Ipak, ako su vrijednosti povećane više od pet puta (sa simptomima ili bez njih), odnosno više od tri puta (uz simptome) potrebno je prekinuti terapiju. Povećanje aktivnosti ALP, odnosno povećanje koncentracije bilirubina zahtijeva trenutnu evaluaciju terapije (2). Terapija se nastavlja nakon što se aktivnosti AST vrate na vrijednosti manje od dvostruke gornje referentne vrijednosti. Najprije se uvodi RIF (13), potom se nakon jednog tjedna provjerava aktivnost AST. Ako se aktivnost AST nije povećala, u terapiju se uvodi INH. Ako nakon tjedan dana nema ponovnog povećanja aktivnosti AST, u terapiju se može dodati i PZA. Slijedom toga protokola vrijednosti jetrenih enzima i bilirubina u naših bolesnika nisu se više povećavale, pa se terapija mogla primijeniti do potpunog izlječenja. Pereira i suradnici (15) su opisali pojavu jetrenih ozljeda kod primjene antituberkulotika u 5-mjesečnog dojenčeta, kod kojeg se hepatotoksičnost pojavila već petog dana od primjene INH, RIF i PZA. Corrigan i suradnici (16) opisali su u djece prosječne dobi 7,6 godina najviše dvostruko povećanje vrijednosti jetrenih enzima u drugom tjednu terapije antituberkuloticima. Ti autori smatraju da terapiju treba privremeno prekinuti samo ako se pojavi žutica, a da će se kod asimptomatskog povećanja aktivnosti enzima njihove vrijednosti vratiti spontano unutar referentnih granica i bez prekida terapije.
Može se pretpostaviti da je hepatotoksičnost u majke i djeteta uzrokovana s INH odnosno njegovim metabolitima. U dostupnoj literaturi nismo našli podataka o tako teškom stupnju hepatotoksičnosti. Obično se radilo o blagom (14,16) ili umjerenom (17) stupnju hepatotoksičnosti. U djece s umjerenim oštećenjem jetre brzi acetilatori INH imali su prosječno trostruko povećanje aktivnosti AST, odnosno šesterostruko povećanje ALT; u sporih je acetilatora INH aktivnost AST bila sedam puta veća, a aktivnost ALT 18 puta veća od početnih vrijednosti (17).
Nedostatak je ovog prikaza hepatotoksičnosti to što nije ispitan polimorfizam NAT, odnosno GST i CYP2E1, što bi u budućem istraživanju trebalo učiniti. Rezultati su pokazali da je u prvim tjednima primjene antituberkulotika aktivnost jetrenih enzima potrebno pratiti tjedno, kako bi se otkrila njihova moguća hepatotoksičnost, a terapija pravodobno evaluirala.
 
Literatura
1.    Cegielski JP, Chin DP, Espinal MA, Frieden TR, Cruz RR, Talbot EA, et al. The global tuberculosis situation. Progress and problems in the 20th century, prospects for the 21st century. Infect Dis Clin North Am 2002;16:1-56.
2.    Treatment of Tuberculosis. American Thoracic Society, CDC, and Infectious Diseases Society of America. Recommendations and Reports. June 20, 2003. 52(RR11);1-77.
3.    Israel HL, Gottlieb JE, Maddrey WC. Perspective: preventive isoniazid therapy and the liver. Chest 1992;101:1298-301.
4.    Huang Yi-Shin. Genetic polymorphism of drug-metabolizing enzymes and the susceptibility to antituberculosis drug-induced liver injury. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 2007;3:1-8.
5.    Vuilleumier N, Rossier MF, Chiappe A, Dagoumois F, Dayer P, Mermillod B, et al. CYP2E1 genotype and isoniazid-induced hepatotoxicity in patients treated for latent tuberculosis. 2006;62:423-9.
6.    Ohno M, Yamaguchi I, Yamamoto I, Fukuda T, Yokota S, Maekura R, et al. Slow N-acetyltransferase 2 genotype affects the incidence of isoniazid and rifampicin-induced hepatotoxicity. Int J Tuberc Lung Dis 2000;4:256-61.
7.    Huang Y-S, Chern HD, Su WJ, Wu JC, Chang SC, Chiang CH, et al. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology 2003;37:924-30.
8.    Huang Y-S. Genetic polymorphismof drug-metabolizing enzymes and the susceptibility to antituberculosis drug-induced liver injury. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 2007;3:1-8.
9.    Yue J, Peng RX, Yang J, Kong R, Liu J. CYP2E1 mediated isoniazid-induced hepatotoxicity in rats. Acta Pharmacol Sin 2004;25:699-704.
10. Ormerod LP. Hepatotoxicity of antituberculosis drugs. Thorax 1996;51:111-3.
11. Yew WW, Leung CC. Antituberculosis drugs and hepatotoxicity. Respirology 2006;11:699-707.
12. Døssing M, Wilcke JT, Askgaard DS, Nybo B, Liver injury during antituberculosis treatment: an 11-year study. Tuber Lung Dis 1996;77:335-40.
13. Steele MA, Burk RF, DesPrez RM. Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin: a meta-analysis. Chest 1991;99:465-71.
14. Dodig S, Medar-Lasić M, Čepelak I, Zimić L: Procjena hepatotoksičnosti antituberkulotika u dječjoj dobi. Paediatria Croatica 1995;39:163-5.
15. Pereira RM, Tresoldi AT, Hessel G. Isoniazid-induced hepatic failure. Report of a case. Arq Gastroenterol 2000;37:72-5.
16. Corrigan D, Platon J. Hepatic enzyme abnormalities in children on triple therapy for tuberculosis. Pediatr Pulmonol 1999;27:37-42.
17. Dodig S, Medar-Lasić M, Zimić L, Živčić J, Čepelak I. Enzymes in serum of children characterized by fast and slow isoniazid acetylation. Acta Pharm 1995;45:69-74.