Contact

Daria Pašalić
Editor-in-Chief
Department of Medical Chemistry, Biochemistry and Clinical Chemistry
Zagreb University School of Medicine
Šalata ul 2.
10 000 Zagreb, Croatia
Phone +385 (1) 4590 205; +385 (1) 4566 940
E-mail: dariapasalic [at] gmail [dot] com

Useful links

 Pregledni članak

 
Ana Kovak-Mufić1, Dalibor Karlović1, Marko Martinac2, Darko Marčinko3, Katica Letinić1, Branka Vidrih1. Metaboličke nuspojave novijih antipsihotika. Biochemia Medica 2007;17(2):178-87.
 
1 Klinika za psihijatriju, Klinička bolnica „Sestre milosrdnice”, Zagreb, Hrvatska
2 Centar za prevenciju i izvanvanbolničko liječenje ovisnosti, Mostar
3 Klinika za psihijatriju, Klinički bolnički centar Zagreb, Zagreb, Hrvatska
*Corresponding author: anamufic [at] yahoo [dot] com
 
Sažetak
Prvi opisani slučajevi metaboličkih nuspojava antipsihotika potječu još od vremena kada se ti lijekovi uvode u kliničku upotrebu, tj. sredinom pedesetih godina prošlog stoljeća. Pokazalo se, međutim, da se metaboličke nuspojave ne javljaju samo kod primjene konvencionalnih antipsihotika, poput klorpromazina. Danas smo suočeni sa sličnim problemima kod primjene novijih, takozvanih atipičnih antipsihotika. Uvođenje atipičnih antipsihotika u terapiju bitno je unaprijedilo liječenje bolesnika sa shizofrenijom i ostalim psihotičnim poremećajima. Glavna prednost ovih lijekova u odnosu na konvencionalne antipsihotike je manja učestalost ekstrapiramidnih nuspojava, kao i hiperprolaktinemije, te sveukupno bolja podnošljivost. Ipak, neki od atipičnih antipsihotika povezuju se s porastom tjelesne težine, pojavom šećerne bolesti i porastom vrijednosti kolesterola i triglicerida.
Ovaj se pregled bavi razlikama u djelovanju pojedinih atipičnih antipsihotika na homeostazu glukoze i inzulina te metabolizam lipida, kao i pitanjem na koji način racionalno primjenjivati antipsihotike kod kojih se javljaju metaboličke nuspojave. Odnosno, daju se preporuke, po prvi put u Hrvatskoj, za svakodnevni klinički rad o tome kako nadzirati metabolički status bolesnika liječenih novijim antipsihoticima.
Ključne riječi: metabolički sindrom, nuspojave, antipsihotici, metabolizam lipida, metabolizam glukoze
Pristiglo: 15. siječnja 2007.                                                                                               Privaćeno: 20. lipnja 2007.
 
 
Uvod
Prvi opisani slučajevi metaboličkih nuspojava antipsihotika potječu još iz 1956. godine. Tada su, četiri godine nakon uvođenja prvog antipsihotika klorpromazina u terapiju, objavljeni podatci o pojavi hiperglikemije i glukozurije kod prethodno euglikemičnih bolesnika koji su uzimali klorpromazin. U isto vrijeme opisani su i slučajevi o slabijoj kontroli glikemije u dijabetičara koji su uzimali klorpromazin. Nakon isključivanja klorpromazina u opisanim slučajevima došlo je do normaliziranja glikemije, odnosno do uspostavljanja kontrole šećerne bolesti kakva je bila i prije uzimanja antipsihotika (1,2).
Pokazalo se, međutim, da se metaboličke nuspojave ne javljaju samo kod primjene konvencionalnih antipsihotika poput klorpromazina. Danas smo, naime, suočeni sa sličnim problemima kod primjene novijih, takozvanih atipičnih antipsihotika. Uvođenje atipičnih antipsihotika u terapiju bitno je unaprijedilo liječenje bolesnika sa shizofrenijom i ostalim psihotičnim poremećajima. Glavna prednost ovih lijekova u odnosu na konvencionalne antipsihotike je manja učestalost ekstrapiramidnih nuspojava, kao i hiperprolaktinemije, te sveukupno bolja podnošljivost. Ipak, neki od atipičnih antipsihotika povezuju se s porastom tjelesne težine, pojavom šećerne bolesti i porastom koncentracije kolesterola i triglicerida (Tablica 1).
 
Tablica 1. Pregled potencijala pojedinih antipsihotika za razvoj poremećaja metabolizma lipoproteina
 
 
 Ovaj se pregled bavi razlikama u djelovanju pojedinih atipičnih antipsihotika na homeostazu glukoze i inzulina te metabolizam lipida, kao i pitanjem na koji način racionalno primjenjivati antipsihotike kod kojih se javljaju metaboličke nuspojave.
 
Utjecaj atipičnih antipsihotika na homeostazu glukoze i inzulina
Najveći broj objavljenih kliničkih studija koje se bave homeostazom glukoze i inzulina odnose se na klozapin, olanzapin i risperidon, dok je broj studija o metaboličkim nuspojavama drugih atipičnih antipsihotika relativno mali.
Kod tumačenja rezultata tih studija potrebno je uzeti u obzir da, osim uzimanja atipičnih antipsihotika, kod bolesnika koji se liječe nekim od ovih lijekova još najmanje sedam faktora također može pridonijeti pojavi tkivne rezistencije na inzulin i posljedično povećati rizik od šećerne bolesti: starija dob, šećerna bolest tipa II u obitelji, etnička pripadnost, pretilost, pušenje, manjak tjelesne aktivnosti i uzimanje drugih dijabetogenih lijekova (3-5). Komparativne studije su pokazale da klozapin i olanzapin povećavaju rizik od pojave nepodnošenja glukoze i šećerne bolesti, dok risperidon nema takav učinak.
Što se tiče kvetiapina, objavljene su samo dvije komparativne studije koje ne daju dovoljno jasne rezultate. Niti jedna komparativna studija nije objavljena u vezi s amisulpridom, zotepinom, ziprasidonom i aripiprazolom.
 
Klozapin
Melkersson i suradnici su mjerili koncentraciju inzulina natašte, te koncentraciju klozapina ili klasičnih antipsihotika. Studija je pokazala da je razina inzulina u pozitivnoj korelaciji s koncentracijom klozapina, dok između razine inzulina i koncentracije klasičnih antipsihotika nema korelacije. Prema tim rezultatima moguće je zaključiti da klozapin izravno utječe na lučenje inzulina iz pankreasa (6).
Studija koju su proveli Chae i Kang uspoređivala je utjecaj klozapina i klasičnog antipsihotika haloperidola na metabolizam glukoze putem oralnog testa podnošenja glukoze (OGTT). Nakon 8 tjedana terapije, 35% bolesnika koji su uzimali klozapin imalo je poremećeno podnošenje glukoze, dok među bolesnicima koji su uzimali haloperidol nije bilo takvog poremećaja (7).
Henderson i suradnici su tijekom pet godina pratili 82 bolesnika sa shizofrenijom ili shizoafektivnom psihozom. 37% bolesnika je tijekom petogodišnjeg praćenja razvilo šećernu bolest. Radilo se o bolesnicima prosječne dobi od 36 godina i indeksom tjelesne mase prosječno 27. Rezultati studije pokazali su da je razvoj šećerne bolesti korelirao s dobi bolesnika, dok s tjelesnom težinom, promjenama u tjelesnoj težini i promjenama dnevnih doza klozapina nije bilo korelacije. Obiteljska anamneza bila je pozitivna na šećernu bolest tipa II samo kod dva bolesnika (8). Još uvijek nije razjašnjeno utječu li tip i težina psihičkog poremećaja na rizik od razvoja šećerne bolesti u bolesnika koji uzimaju klozapin (9).
 
Olanzapin
U studiji objavljenoj 2000. godine hiperinzulinemija je utvrđena kod 71% bolesnika sa shizofrenijom ili srodnim oblicima psihoza koji su liječeni olanzapinom u trajanju od prosječno 6 mjeseci. Kod troje od tih bolesnika utvrđena je i hiperglikemija, što je upućivalo na razvoj šećerne bolesti (10).
Druga je studija pokazala da u razdoblju od 25 mjeseci liječenja olanzapinom 44% bolesnika razvija hiperinzulinemiju sa ili bez hiperglikemije (11).
Prospektivna studija u trajanju od 14 tjedana pokazala je da 11% bolesnika liječenih olanzapinom ima intermitentnu ili trajno prisutnu hiperglikemiju. Svi uključeni bolesnici prethodno su slabo reagirali na terapiju drugim antipsihoticima (12).
 
Kvetiapin
Otvorena, nerandomizirana retrospektivna studija ispitivala je promjene tjelesne težine i dijabetičkog statusa u 65 bolesnika koji su najprije uzimali klozapin kao monoterapiju kroz šest mjeseci, a zatim su deset mjeseci primali kombiniranu terapiju klozapinom i kvetiapinom. Rezultat je bilo značajno smanjenje tjelesne težine kod svih bolesnika i bolja kontrola glikemije u 20% bolesnika koji su prethodno razvili šećernu bolest na monoterapiju klozapinom (13). Ti rezultati ukazuju da smanjenje doze klozapina dovodi do smanjenja tjelesne težine, izazvane ovim lijekom, kao i na to da kvetiapin nema bitnog učinka na promjenu tjelesne težine i metabolizam glukoze (13).
 
Risperidon
Osim nekoliko komparativnih studija, objavljena su samo dva prikaza bolesnika na risperidonu koji su pokazali da ovaj lijek nije doveo ni do kakvih komplikacija vezanih uz regulaciju glikemije u psihotičnih bolesnika s šećernom bolesti u komorbiditetu (14,15).
Za sada u literaturi nisu dostupni podatci o nuspojavama amisulprida, aripiprazola, ziprasidona i zotepina koje se odnose na poremećaj homeostaze glukoze i inzulina (9).
 
Prikaz bolesnika
U zadnjih petnaestak godina objavljeni su brojni prikazi slučajeva bolesnika koji su nakon uvođenja atipičnih antipsihotika u terapiju razvili šećernu bolest, dijabetičku ketoacidozu, hiperosmolarnu dijabetičku komu ili je dolazilo do poremećaja kontrole glikemije kod preegzistirajuće šećerne bolesti. Podatci variraju ovisno o izvoru, no najveći broj ovakvih prikaza vezan je uz olanzapin i klozapin, zatim za risperidon, svega je nekoliko prikaza objavljeno za kvetiapin, jedan za ziprasidon, dok za zotepin, aripiprazol i amisulprid nema objavljenih prikaza slučaja (9). Objavljeni su i slučajevi smrti bolesnika zbog razvoja hiperosmolarne dijabetičke kome, odnosno zbog metaboličke acidoze ili ketoze, i to kod terapije olanzapinom i klozapinom (16-20). Koller i sur. prikazali su slučajeve bolesnika s novodijagnosticiranom šećernom bolesti: 242 bolesnika na terapiji klozapinom, 225 na terapiji olanzapinom i 78 bolesnika na terapiji risperidonom. Broj bolesnika koji su razvili metaboličku acidozu ili ketozu bio je sukladno tome 80, 100 i 26 (21-23). Autori su slučajeve smrti tijekom hiperglikemijskih epizoda prijavili kod 25 bolesnika na klozapinu, 25 bolesnika na olanzapinu i 4 bolesnika na risperidonu (21-23).
Ananth i sur. su objavili pregled koji pokazuje da je kod 71% bolesnika, kod kojih je terapija atipičnim antipsihoticima izazvala pojavu šećerne bolesti ili dijabetičke ketoacidoze, došlo do oporavka nakon prekida antipsihotične terapije (24). Iz toga zaključujemo da se metaboličke nuspojave povlače nakon prekida terapije kod većine, no ipak ne kod svih bolesnika.
 
Mogući mehanizmi kojima atipični antipsihotici izazivaju inzulinsku rezistenciju i šećernu bolest
Faktori koji mogu uzrokovati tkivnu rezistenciju na inzulin su: starenje, šećerna bolest tipa 2 u obitelji, etnička pripadnost, pretilost, pušenje i manjak tjelesne aktivnosti (3,4).
Atipični antipsihotici uzrokuju porast tjelesne težine (25-29), umiruju bolesnike i time posredno djeluju na smanjenje tjelesne aktivnosti, te se smatra da na ovaj način pojačavaju inzulinsku rezistenciju, što rezultira hiperlipidemijom i povećanjem rizika za razvoj šećerne bolesti tipa 2 i kardiovaskularnih bolesti (30,31).
Sljedeći mehanizam kojim atipični antipsihotici povećavaju rizik od nastanka šećerne bolesti je izravan utjecaj na ravnotežu glukoze i inzulina - klozapin i olanzapin uzrokuju hiperinzulinemiju i hiperlipidemiju (6,10,11,32). Hiperinzulinemija i hiperlipidemija same povećavaju inzulinsku rezistenciju (31) i time rizik od razvoja šećerne bolesti tipa 2.
Kad je riječ o šećernoj bolesti induciranoj lijekovima, pokazalo se da je dob važan faktor rizika za njezin razvoj (8), dok pušenje i manjak tjelesne aktivnosti kod ovog tipa šećerne bolesti najvjerojatnije ne predstavljaju značajan faktor rizika.
Za razliku od šećerne bolesti tipa 2, prisutnost bolesti u obitelji i povećana tjelesna težina ne predstavljaju značajnije faktore rizika za razvoj šećerne bolesti inducirane lijekovima (8,33).
 
Moguća povezanost shizifrenije i šeećerne bolesti
Prevalencija šećerne bolesti tipa 2 veća je u bolesnika koji boluju od shizofrenije, nego u općoj populaciji (34). Do danas nije istraženo zbog čega je tako.
Mogući razlog je što se važni faktori rizika za razvoj šećerne bolesti tipa 2, kao što su debljina, pušenje i manjak tjelesne aktivnosti, puno češće nalaze u shizofrenih bolesnika nego u općoj populaciji (35-37).
Postoje podatci o tome da je shizofrenija kao bolest sama po sebi povezana s poremećenim podnošenjem glukoze i šećernom bolesti, no nije poznato kakav rizik za razvoj šećerne bolesti tipa 2 ili šećerne bolesti inducirane lijekovima predstavlja tip psihotičnog poremećaja i težina bolesti (9).
 
Atipični antipsihotici i serumski lipidi
Studije koje se bave utjecajem atipičnih antipsihotika na serumske lipide su relativno malobrojne. U nastavku navodimo istraživanja prema antipsihotiku (klozapinu, olanzapinu, risperidonu, kvetiapinu, ziprazidonu i aripiprazolu).
 
Klozapin
Prema dosad objavljenim podatcima, klozapin utječe na povišenje koncentracije triglicerida. Analiza podataka iz Iowa Medicaid Programa (38) uspoređivala je pojavu hiperlipidemije u bolesnika liječenih klozapinom i bolesnika liječenih konvencionalnim antipsihoticima. Ukupno gledajući, razlika u pojavnosti hiperlipidemije između dvije skupine bolesnika nije bila statistički značajna. Međutim, nakon raspodjele bolesnika prema dobnim skupinama, pokazalo se da je pojavnost hiperlipidemije kod bolesnika liječenih klozapinom, u dobi između 20 i 34 godine, bitno veća u odnosu na istu dobnu skupinu na terapiji konvencionalnim antipsihoticima.
Druga je studija pokazala učinak klozapina na promjenu koncentracija serumskih lipida tijekom 12 mjeseci praćenja (39). Na kraju studije broj bolesnika s hipertrigliceridemijom bio je značajno veći (19 bolesnika) u odnosu na početak studije (7 bolesnika). Također je kod tih bolesnika došlo i do bitnog povećanja tjelesne težine.
Utjecaj klozapina na koncentraciju kolesterola još uvijek nije dovoljno razjašnjen. Naime, od svih do sad objavljenih studija na ovu temu, samo dvije navode povišenje kolesterola kod bolesnika liječenih klozapinom (39,40), dok ostale ne navode bitan utjecaj klozapina na kolesterol (41-43).
 
Risperidon
Rezultati dobiveni analizom podataka o više od 18.000 bolesnika iz britanske zdravstvene baze podataka (UK GPRD) pokazali su da risperidon nije u značajnijoj mjeri povezan s hiperlipidemijom (44).
Retrospektivna studija, koju je proveo Meyer (45), ispitivala je tijekom perioda od 12 mjeseci promjene u serumskim koncentracijama kolesterola i triglicerida u bolesnika koji su uzimali risperidon. Rezultati su pokazali da taj antipsihotik ne utječe u značajnoj mjeri na serumske koncentracije kolesterola, dok istovremeno uzrokuje porast koncentracije triglicerida. Risperidon je također povezan s porastom tjelesne težine, koja pozitivno korelira s koncentracijom serumskih lipida.
Ostale studije koje se mogu naći u literaturi također potvrđuju da risperidon nema bitan učinak na promjene koncentracije serumskog kolesterola, dok su podatci o utjecaju na vrijednosti triglicerida nedovoljno dosljedni. Naime, samo je jedna studija pokazala porast koncentracije triglicerida koji je bio statistički značajan (45).
 
Olanzapin
Analiza podataka iz britanske baze UK GPRD pokazala je da je primjena olanzapina povezana s povećanim rizikom od razvoja hiperlipidemije (44).
Sličan je rezultat i Meyerove retrospektivne studije (45) koja je pokazala značajan porast koncentracije i triglicerida i kolesterola kod bolesnika koji su uzimali olanzapin. Taj je lijek uzrokovao i porast tjelesne težine što, međutim, nije bilo u bitnoj korelacije s promjenama vrijednosti kolesterola i triglicerida. Zanimljivo je i opažanje da su najviše koncentracije triglicerida izmjerene unutar prve godine uzimanja lijeka.
Nekoliko drugih studija također potvrđuje značajan utjecaj olanzapina na povišenje koncentracije serumskih lipida i to triglicerida (46-49), ukupnog kolesterola (47,18) i LDL-kolesterola (18,50), a na smanjenje HDL-kolesterola (51).
 
Kvetiapin
Studije koje se bave utjecajem kvetiapina na serumske lipide su relativno malobrojne, a rezultati tih studija nisu dosljedni.
Mala studija koju su proveli Wirshing i sur. (41) pokazala je da terapija kvetiapinom povoljno djeluje na koncentracije triglicerida i LDL-kolesterola tako što ih snižava, dok se koncentracije HDL-kolesterola tek minimalno mijenjaju.
Suprotno tome, prikupljeni laboratorijski rezultati iz jedne od kliničkih studija koje se bave kvetiapinom pokazali su povećanje koncentracije ukupnog kolesterola i triglicerida.
 
Ziprasidon
Rezultati studije, koja je proučavala učinak ziprasidona na serumske lipide kod bolesnika s mentalnom retardacijom i poremećajima ponašanja, pokazali su povoljno djelovanje ziprasidona na snižavanje koncentracije kolesterola i triglicerida (52).
Pet kratkotrajnih kliničkih studija, koje su proučavale učinke ziprasidona kod bolesnika sa shizofrenijom, pokazalo je da je uz terapiju ziprasidonom došlo do značajnog sniženja koncentracije kolesterola i triglicerida (53).
Za sada je broj studija i podataka o utjecaju ziprasidona na serumske lipide nedovoljan da bi se mogli izvući relevantni zaključci. Naime, najveći broj podataka govori u prilog tome da ziprasidon nema značajnijeg utjecaja na koncentracije kolesterola i triglicerida, odnosno, kao što je navedeno, da može povoljno djelovati na vrijednosti lipida kod bolesnika kod kojih su prethodno ove vrijednosti bile povišene.
 
Aripiprazol
Podatci koji su za sada dostupni pokazuju da bi aripiprazol mogao imati povoljan učinak na koncentracije serumskih lipida. Naime, pokazalo se da tijekom terapije aripiprazolom promjene u koncentraciji kolesterola i triglicerida odgovaraju promjenama kod terapije placebom (54), a u nekim slučajevima primjene aripiprazola došlo je i do snižavanja koncentracija serumskih lipida, na koje je utjecalo uzimanje drugih antipsihotika (55).
 
Atipični antipsihotici i leptin
Povišena koncentracija leptina u serumu mijenja osjetljivost perifernih tkiva na inzulin i smatra se da bi hiperleptinemija mogla biti poveznica između pretilosti i inzulinske rezistencije (56-58).
O utjecaju atipičnih antipsihotika na leptin dostupno je vrlo malo podataka.
Utvrđeno je da klozapin i olanzapin značajnije povisuju koncentraciju leptina u serumu, kvetiapin izaziva vrlo mali, a risperidon tek minimalni porast leptina u serumu.
Iako dosad objavljene studije i ostali podatci nisu donijeli dovoljno jasne zaključke o utjecaju atipičnih antipsihotika na metaboličke parametre, možemo atipične antipsihotike rangirati prema relativnom riziku za razvoj ovih nuspojava. Ove je činjenice bitno imati na umu kod odabira antipsihotične terapije, koja je u pravilu dugotrajna.
Najveći rizik za razvoj poremećaja ravnoteže glukoze i inzulina te poremećaj vrijednosti lipida i leptina nose klozapin i olanzapin; kvetiapin je vezan uz umjeren rizik, risperidon nosi nizak rizik, dok je rizik kod ziprasidona i aripiprazola najniži.
Postavlja se pitanje kako propisivati atipične antipsihotike vodeći pri tom računa o mogućnosti pojava metaboličkih nuspojava. Navodimo preporuke za praćenje metaboličkog stanja bolesnika liječenih antipsihoticima:
1. Početno kod uvođenja antipsihotika izmjeriti antropometrijske mjere (visina, težina, obujam kukova i struka). Odrediti koncentraciju glukoze u serumu, glikolizirani hemoglobin, kolesterol, trigliceride, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, lipoprotein(a), apolipoprotein A1, apolipoprotein B, HDL2-kolesterol i HDL3-kolesterol.
2. U prva tri mjeseca liječenja antipsihotikom jednom mjesečno raditi provjeru antropometrijskih mjera te u serumu određivati glukozu, kolesterol, trigliceride, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol.
3. U daljnjem liječenju antipsihotikom svakih šest mjeseci raditi provjeru antropometrijskih mjera te u serumu određivati glukozu, glikolizirani hemoglobin, kolesterol, trigliceride, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol.
4. Ostale pretrage koje su početno provedene ponovo provjeravati samo ako su neki od metaboličkih parametara promijenjeni u odnosu na inicijalnu laboratorijsku obradu bolesnika.
5. Bolesnici kojima su već dijagnosticirani šećerna bolest i/ili hiperlipidemija prije početka liječenja, trebali bi biti liječeni nekim od atipičnih antipsihotika koji manje utječu na metaboličke parametre.
6. Kod bolesnika kod kojih se tijekom liječenja razvije hiperinzulinemija, hiperlipidemija ili šećerna bolest tipa 2, trebalo bi isključiti dotadašnji lijek i bolesnika početi liječiti drugim antipsihotikom, čija primjena nosi manji rizik od razvoja ovih nuspojava. Ukoliko taj antipsihotik nije dovoljno učinkovit u smislu liječenja psihotičnog poremećaja, liječenje se nastavlja prethodnim lijekom, uz najmanju djelotvornu dozu. Potrebno je kontinuirano provoditi nadzor tjelesne težine i metaboličkih parametara.
7. Anamnestički treba doznati ima li bolesnik neke od simptoma šećerne bolesti, kao što su polidipsija, poliurija, gubitak tjelesne težine itd.
8. Lijekovi koji kod bolesnika izazovu veliki porast tjelesne težine trebaju biti zamijenjeni drugim lijekovima kod kojih je ovaj neželjeni učinak manje izražen.
9. Bolesnike treba poticati na promjenu životnog stila - prestanak pušenja i povećanje tjelesne aktivnosti, kako bi smanjili rizik od razvoja šećerne bolesti tipa 2.
Metaboličke nuspojave atipičnih antipsihotika sve više dolaze do izražaja i mogu imati nepovoljan utjecaj na liječenje psihičke bolesti s jedne, te tjelesno zdravlje bolesnika s druge strane. Stoga je kod propisivanja tih lijekova bitno imati na umu mogućnost javljanja metaboličkih nuspojava, prepoznati ih na vrijeme i nastaviti liječenje na racionalan način.
 
Literatura
1.    Hiles BW. Hyperglycemia and glucosuria following chlorpromazine therapy. JAMA 1956;162:1651.
2.    Cooperberg AA, Eidlow S. Haemolytic anaemia, jaundice and diabetes mellitus following chlorpromazine therapy. CMAJ 1956;75:746-9.
3.    Zimmet PZ. Kelly West Lecture 1991. Challenges in diabetes epidemiology: from West to the rest. Diabetes Care 1992;15:232-52.
4.    Olefsky JM. Insulin resistance. In: Porte D, Sherwin RS, ed. Diabetes mellitus. 5th ed. Stamford (CT): Aplleton&Lange, 1997:513-52.
5.    Comi RJ. Drug-induced diabetes mellitus. In: LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM, ed. Diabetes mellitus: a fundamental and clinical text. Philadelphia (PA): Lippincott Williams&Wilkins, 2000:528-8.
6.    Melkersson KI, Hulting AL, Brismar KE. Different influences of classical antipsychotics and clozapine on glucose-insulin homeostasis in patients with schizophrenia or related psychoses. J Clin Psych 1999;60:783-91.
7.    Chae B-J, Kang B-J. The effect of clozapine on blood glucose metabolism. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2001;16:265-71.
8.    Henderson DC, Cagliero E, Gray C, Nasrallah RA, Hayden DL, Schoenfeld DA, et al. Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities: a five year naturalistic study. Am J Psychiatry 2000;157:975-81.
9.    Melkersson K, Dahl M. Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics. Drugs 2004:64(7):701-23.
10. Melkerrson KI, Hulting AL, Brismar KE. Elevated levels of insulin, leptin, and blood lipids in olanzapine-treated patients with schizophrenia or related psychoses. J Clin Psychiatry 2000:61:742-9.
11. Melkerrson KI, Dahl ML. Relationship between levels of insulin or triglycerides and serum concentrations of atypical antipsychotics clozapine and olanzapine in patients on treatment with therapeutic doses. Psychopharmacology 2003;170:157-66.
12. Lindenmayer JP, Smith RC, Singh A, Parker B, Chou E, Kotsaftis A. Hyperglycemia in patients with schizophrenia who are treated with olanzapine. J Clin Psychopharmacology 2001;21:351-3.
13. Reinstein MJ, Sirotovskaya LA, Jones LE, Mohan S, Chasanov MA. Effect od clozapine-quetiapine combination therapy on weight and glycaemic control: preliminary findings. Clin Drug Invest 1999;18:99-104.
14. Melamed Y, Mazeh D, Elizur A. Risperidone treatment for a patient suffering from schizophrenia and IDDM. Can J Psychiatry 1998;43:956.
15. Madhusoodanan S, Brenner R, Araujo L, Abaza A. Efficacy of risperidone treatment for psychoses associated with schizophrenia, schizoaffective disorder, bipolar disorder, or senile dementia in 11 geriatric patients: a case series. J Clin Psychiatry 1995;56:514-8.
16. George K, Alberti MM. Diabetic acidosis, hyperosmolar coma, and lactic acidosis. In: Becker KL, ed. Principles and practice of endocrinology and metabolism. 3rd ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams & Wilkins, 2001:1438-51.
17. Von Hayek D, Hüttl V, Reiss J, Schweiger HD, Füessl HS. Hyperglycaemia and ketoacidosis on olanzapine (in German). Nervenarzt 1999;70: 836-7.
18. Zajecka JM, Weisler R, Sachs G, Swann AC, Wozniak P, Sommerville KW. A comparison of efficacy, safety and tolerability of divalproex sodium and olanzapine in the treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2002;63:1148-55.
19. Casey DE. Dyslipidemia and atypical antipsychotic drugs. The Journal of Clinical Psychiatry, 2004;65(18):237-35.
20. Meatherall R, Younes J. Fatality from olanzapine induced hyperglycaemia. J Forensic Sci 2002;47:893-6.
21. Koren W, Kreis Y, Duchowiczny K, Prince T, Sancovici S, Sidi Y, et al. Lactic acidosis and fatal myocardial failure due to clozapine. Ann Pharmacother 1997;31:168-70.
22. Koller E, Schneider B, Bennett K, Dubitsky G. Clozapine-associated diabetes. Am J Med 2001;111:716-23.
23. Koller EA, Doraiswamy PM. Olanzapine-associated diabetes mellitus. Pharmacotherapy 2002;22:841-52.
24. Koller EA, Cross JT, Doraiswamy PM, Schneider BS. Risperidone-associated diabetes mellitus: a pharmacovigilance study. Pharmacotherapy 2003; 23:735-44.
25. Ananth J, Venkatesh R, Burgoyne K, Gunatilake S. Atypical antipsychotic drug use and diabetes. Psychoter Psychosom 2002;71:244-54.
26. Taylor DM, McAskill R. Atypical antipsychotics and weight gain: a systematic review. Acta Psychiatr Scand 2000;101:416-32.
27. Russell JM, Mackel JA. Bodyweight gain associated with atypical antipsychotics: epidemiology and therapeutic implications. CNS Drugs 2001;15:537-51.
28. Sussman N. Review of atypical antipsychotics and weight gain. J. Clin Psych 2001;62(23 Suppl.):5-12.
29. Wetterling T. Bodyweight gain with atypical antipsychotics: a comparative review. Drug Saf 2001;24:59-73.
30. Nasrallah H. A review of the effect of atypical antipsychotics on weight. Psychoneuroendocrinology 2003;28:83-96.
31. Harris M, Cahill G. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;28:1039-57.
32. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-607.
33. Meyer JM. Novel antipsychotics and severe hyperlipidemia. J Clin Psychopharmacol 2001;21:369-74.
34. Melkersson K, Hulting A-L, Brismar K. Reply: body weight gain, insulin and leptin in olanzapine-treated patients (letter). J Clin Psychiatry 2001; 62:903-4.
35. Mukherjee S, Decina P, Bocola V, Saraceni F, Scapicchio PL. Diabetes mellitus in schizophrenic patients. Comphr Psychiatry 1996;37:68-73.
36. Gopalaswamy AK, Morgan R. Too many chronic mentally disabled patients are too fat. Acta Psychiatr Scand 1985;72:254-8.
37. Allison DB, Fontaine KR, Heo M, Mentore JL, Cappelleri JC, Chandler LP, et al. The distribution of body-mass index among individuals with and without schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999;60:215-20.
38. Kelly C, McCreadie RG. Smoking habits, current symptoms, and premorbid characteristic of schizophrenic patients in Nithsdale, Scotland. Am J Psychiatry 1999;156:1751-7.
39. Lund BC, Perry PJ, Brooks JM, Arndt S. Clozapine use in patients with schizophrenia and the risk of diabetes, hyperlipidemia, and hypertension: a claim-based approach. Arch Gen Psychiatry 2001;58:1172-6.
40. Baymiller SP, Ball P, McMahon RP, Buchanan RW. Serum glucose and lipid changes during the course of clozapine treatment: the effect of concurrent beta-adrenergic antagonist treatment. Schizophrenic Res 2003;59:49-57.
41. Lindenmayer JP, Czobor P, Volavka J, Citrome L, Sheitman B, McEvoy JP, et al. Changes in glucose and cholesterol levels in patients with schizophrenia treated with typical or atypical antipsychotics. Am J Psychiatry 2003;160:290-6.
42. Wirshing DA, Boyd JA, Meng LR, Ballon JS, Marder SR, Wirshing WC. The effects of novel antipsychotics on glucose and lipid levels. J Clin Psychiatry 1999; 156:1270-2.
43. Spivak B, Lamschtein C, Talmon Y, Guy N, Mester R, Feinberg I, et al. The impact of clozapine treatment on serum lipids in chronic schizophrenic patients. Clin Neuropharmacol 1999;22:98-101.
44. Spivak B, Roitman S, Vered Y, Mester R, Graff E, Talmon Y, et al. Diminished suicidal and aggressive behavior, high plasma norepinephrine levels, and serum triglyceride levels in chronic neuroleptic-resistant schizophrenic patients maintained on clozapine. Clin Neuropharmacol 1998;21:245-50.
45. Koro CE, Fedder DO, L’Italien GJ, Weiss S, Magder LS, Kreyenbuhl J, et al. An assessment of the independent effects of olanzapine and risperidone exposure on the risk of hyperlipidemia in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:1021-6.
46. Meyer JM. A retrospective comparison of weight, lipid and glucose changes between risperidone and olanzapine treated inpatients: metabolic outcomes after 1 year. J Clin Psychiatry 2002;63:425-3.
47. Dimelis D, Garyfallos G, Kiouniakis F et al. Olanzapine vs. risperidone: impact on weight gain and blood lipids: is there any relationship with antipsychotic efficacy? Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12(suppl 3):S328.
48. Conley RR, Mahmoud R. A randomized double-blind study of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2001;158:756-74.
49. Osser DN, Najarian DM, Dufresne RL. Olanzapine increases weight and serum triglyceride levels. J Clin Psychiatry 1999;60:767-70.
50. Ishigooka J, Murasaki M, Miura S, and the Olanzapine Early-Phase II Study Group. Efficacy and safety of olanzapine, an atypical antipsychotic, in patients with schizophrenia:results of open-label multicenter study in Japan. Psychiatry Clin Neurosci 2001;55:353-63.
51. Simpson GM, Weiden P, Piggot T, et al. Ziprasidone vs olanzapine in schizophrenia: 6-month continuation study. Eur Neuropsychopharmacol 2002;12(suppl 3):S311.
52. Kurt E, Oral ET. Antipsychotics and glucose, insulin, lipids, prolactin, uric and metabolism in schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 2002;12 (suppl 3):S276.
53. Cohen S, Fitzgerald B, Okos A, Khan S, Khan A. Weight, lipids, glucose and behavioral measures with ziprasidone treatment in a population with mental retardation. J Clin Psychiatry 2003;64:60-2.
54. Romano S, Cutler N, Weiden PJ, et al. Ziprasidone’s effect on weight and lipids in patients with schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2002;5:S171.
55. Marder SR, McQuade RD, Stock E, Kaplita S, Marcus R, Safferman AZ, et al. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term, placebo-controlled trials. Neuropsychopharmacology 1999;20:491-505.
56. Segal KR, Landt M, Klein S. Relationship between insulin sensitivity and plasma leptin concentrations in lean and obese men. Diabetes 1996;45:988-91.
57. Haffner SM, Miettinen H, Mykkanen L, Karhapaa P, Rainwater DL, Laakso M. Leptin concentrations and insulin sensivity in normoglycaemic men. Int J Obes Relat Metab Disord 1997;21:393-9.
58. Girard J. Is leptin the link between obesity and insulin resistance? Diabetes Metab 1997;23:16-24.