Contact

Daria Pašalić
Editor-in-Chief
Department of Medical Chemistry, Biochemistry and Clinical Chemistry
Zagreb University School of Medicine
Šalata ul 2.
10 000 Zagreb, Croatia
Phone +385 (1) 4590 205; +385 (1) 4566 940
E-mail: dariapasalic [at] gmail [dot] com

Useful links

Pregledni članak

 

Joanna Pollak, Grazyna Sypniewska. Mikroalbuminurija i rizik od srčanožilnih bolesti u bolesnika s šećernom bolesti i hipertenzijom. Biochemia Medica 2008;18(2):25-34.
 
Odsjek za laboratorijsku medicinu, Medicinski fakultet, Sveučilište „Nikola Kopernik“, Bydgoszcz, Poljska
 
*Adresa za dopisivanje: kizdiagn [at] cm [dot] umk [dot] pl
 
Sažetak
Izlučivanje albumina mokraćom je pokazatelj rizika od srčanožilnih bolesti, poglavito u bolesnika s šećernom bolesti i hipertenzijom. Mikroalbuminurija se danas smatra biljegom opće endotelne disfunkcije. Ona odražava transvaskularno propuštanje albumina, što je danas prepoznato kao rani događaj u aterogenezi i kardiovaskularnim bolestima. Opservacijske studije i intervencijska ispitivanja utvrdila su kako su čak i niske razine albuminurije (mikroalbuminurija) udružene s povećanim rizikom od srčanožilnog pobola i smrtnosti u općoj populaciji, te osobito u populacijama s visokim rizikom kao što su oni sa šećernom bolešću, hipertenzijom ili bubrežnom bolešću. Cilj ovoga kratkog osvrta je prikazati današnje definicije albuminurije i metode za njezino mjerenje, te sažeto prikazati raspoložive dokaze koji naglašavaju snažan međusobni odnos mikroalbuminurije i drugih kardiovaskularnih čimbenika rizika.
Ključne riječi: mikroalbuminurija, endotelna disfunkcija, kardiovaskularni rizik, šećerna bolest, hipertenzija
Pristiglo: 10. rujna 2007.                                                                                                 Prihvaćeno: 12. listopada 2007.
 
 
Uvod
Mikroalbuminurija je neovisni predskazatelj kardiovaskularne smrtnosti i srčanožilnih bolesti poput srčane, cerebrovaskularne i periferne arterijske bolesti u bolesnika s šećernom bolesti ili hipertenzijom, ali i u općoj populaciji. Određivanje mikroalbuminurije danas se preporuča kao strategija za procjenu rizika u bolesnika s šećernom bolesti i hipertenzijom. U ovom osvrtu opisuju se metode za mjerenje mikroalbuminurije i izdavanje nalaza izlučivanja albumina u mokraći, te se postavlja pitanje njihove standardizacije. Kako udruženost mikroalbuminurije s endotelnom disfunkcijom i kardiovaskularnim bolestima u prisutnosti šećerne bolesti ili hipertenzije nije još u potpunosti razjašnjena, raspravlja se o nedavno objavljenim studijama o ovoj temi.
 
 
Definicija i mjerenje mikroalbuminurije
Definicija mikroalbuminurije
Izraz „mikroalbuminurija“ u literaturi se prvi put pojavio 1981. godine, a opisivao je prisutnost albumina u mokraći ispod granice otkrivanja standardnim test trakom, no na razini koja u znatnoj mjeri ukazuje na buduću proteinuriju u bolesnika sa šećernom bolešću (1). Prema klasičnoj definiciji „normalno“ izlučivanje albumina u mokraći može se definirati kao:
UAE (engl. urinary albumin excretion) < 30 mg/24 h u 24-satnoj mokraći;
stopa izlučivanja albumina u mokraći < 20 µg/min;
omjer albumina i kreatinina u mokraći (engl. albumin-to-creatinine ratio, ACR) < 30 mg/g ili < 3,4 mg/mmol kod žena i < 20 mg/g ili < 2,5 mg/mmol kod muškaraca; te
koncentracija albumina u mokraći < 20 mg/L u jednokratnom uzorku mokraće (2,3).
Nedavno su de Jong i Curhan preporučili uporabu izraza „visoko normalne“ za gornje vrijednosti (4). Dijagnostički prag za normalnu albuminuriju snižen je na:
UAE < 15 mg/24 h,
ACR < 10 mg/g ili < 1,25 mg/mmol kod muškaraca i ACR < 15 mg/g ili < 1,75 mg/mmol kod žena; te
< 10 mg/L albumina u mokraći (4-6).
Vrijednosti koje definiraju mikroalbuminuriju su:
UAE 30 do 300 mg/24 h;
UAE 20 do 200 µg/min;
ACR 20 do 200 mg/g ili 2,4 do 25 mg/mmol kod muškaraca i 30 do 300 mg/g ili 3,5 do 35 mg/mmol kod žena; te
20 do 200 mg/L albumina u mokraći.
Više razine izlučivanja albumina u mokraći svrstavaju se kao makroalbuminurija (5).
Klausen i sur. su ispitali 2762 osoba bez koronarne srčane bolesti u anamnezi i izvijestili kako je mikroalbuminurija snažna odrednica koronarne srčane bolesti i smrti (7). U općoj populaciji rizik od srčanožilnih bolesti raste kod razine albuminurije ispod praga za mikroalbuminuriju. Postoji stalan odnos između koncentracije albumina u mokraći i kardiovaskularnog rizika (1). Noćno izlučivanje albumina tek iznad 5 µg/min znatno je predskazivalo koronarnu srčanu bolest i smrt u općoj populaciji (7).
Podatci iz nekoliko velikih studija ukazuju na to da je izlučivanje albumina mokraćom iznad 2 mg/dan (oko 4 µg/min) značajno udruženo s kardiovaskularnim ispadima čak i u osoba bez šećerne bolesti (1). Uzimajući 20 mg/min kao normalan raspon izlučivanja albumina mokraćom, rizik od srčanožilnih bolesti ili smrti povećao se za 70% ili 50% u hipertenzivnih bolesnika s albuminurijom od samo 5-10 µg/min (8).
Prisutnost mikroalbuminurije definirane kao izlučivanje iznad 5 µg/min u osoba s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću povećava rizik od smrti za 100% (9). Prema ovoj studiji, trebalo bi prihvatiti definiciju mikroalbuminurije kao izlučivanje albumina mokraćom iznad 5 µg/min.
 
Mjerenje mikroalbuminurije
Prema smjernicama zasnovanima na dokazima, testiranje albuminurije, općenito jedanput na godinu, preporuča se za bolesnike sa šećernom bolešću i hipertenzijom. U bolesnika s hipertenzijom albuminuriju treba provjeravati svakih 6 mjeseci u prvoj godini liječenja, kako bi se pratilo djelovanje antihipertenzivne terapije (10). Međutim, podatci za Sjedinjene Države iz 2004. godine otkrivaju kako se kod bolesnika s šećernom bolesti uglavnom ispituje status lipida (91%) i udio HbA1c (86%), a tek kod oko 50% mikroalbuminurija (11). Godine 2006. je AHA (engl. American Heart Association) objavila preporuke za pretrage radi otkrivanja bubrežne bolesti koje uključuju procijenjenu stopu glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) uz primjenu jednadžbe za Promjenu prehrane kod bubrežne bolesti (engl. Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) i ispitivanje albuminurije radi otkrivanja kronične bubrežne bolesti (12). Ove preporuke znače velik napredak, jer povezuju kroničnu bubrežnu bolest i srčanožilne bolesti.
U primjeni je nekoliko metoda za mjerenje koncentracije albumina u mokraći uključujući imunološko otkrivanje (uz uporabu test traka, imunonefelometrija, imunoturbidimetrija, radioimuno test, ELISA, kemiluminescentni imuno test, fluorescentni imuno test), HPLC i spektrofotometriju. Najčešće se rabe imunološke metode koje su osjetljive, ali omogućavaju samo procjenu intaktnih molekula imunoreaktivnog albumina (13). Fragmenti albumina otkrivaju se spektrofotometrijom, a molekule neimunoreaktivnog albumina tekućinskom kromatografijom visoke djelotvornosti (HPLC) (14). Klinička značajnost neimunoreaktivnog albumina još nije potpuno razjašnjena, tek se očekuje objašnjenje. Nedavno je objavljeno kako se spektralni test raspršenja rezonance (engl. resonance scattering spectral assay, RSSA), koji se zasniva na imunoreakciji i njezinom učinku raspršenja rezonance, čini jednostavnom, brzom i osjetljivom pretragom za mjerenje mikroalbumina (15). Valja naglasiti kako niti tehnika HPLC niti RSSA ne mogu naći široku primjenu za procjenu koncentracije albumina u mokraći zbog visoke cijene i nedostupnosti tehnologije.
Nekoliko je metoda prikupljanja mokraće: sveukupan 24-satni uzorak mokraće ili vremenski ograničen uzorak mokraće (4 sata ili preko noći) najčešće se rabe u kliničkim uvjetima, dok se slučajan uzorak – uzorak mokraće uzet pri pregledu uglavnom rabi u primarnoj skrbi (www.labstestonline.org). Valjanost probira pomoću mjerenja albumina u slučajnom jutarnjem uzorku mokraće ispitivala se ne samo kako bi se identificirale osobe s mikroalbuminurijom u općoj populaciji, nego i kod bolesnika s hipertenzijom (16,17). Utvrđeno je kako je dijagnostička uspješnost mjerenja koncentracije albumina u slučajnom uzorku mokraće usporediva s onom omjera albumina i kreatinina. Štoviše, mjerenje omjera albumina i kreatinina zahtijeva dodatno određivanje koncentracije kreatinina i primjenu graničnih vrijednosti specifičnih za spol (17). Stoga je mjerenje koncentracije albumina u slučajnom uzorku mokraće predloženo kao metoda probira koja je prikladnija za svakodnevnu kliničku praksu.
Treba voditi računa o promjenjivosti izlučivanja albumina u mokraći, što znatno ograničava točnost mjerenja. Nekoliko je čimbenika i stanja koji mogu privremeno povisiti izlučivanje albumina u mokraći, primjerice: groznica, tjelesna aktivnost, srčano zatajivanje, infekcije mokraćnog sustava i prehrana s visokim sadržajem bjelančevina (13,18). Izlučivanje albumina mokraćom smanjuje se noću i razlikuje se od dana do dana. Kako ova promjenjivost ovisi o vremenu kad se mokraća prikuplja, ponovljivost UAE je bolja kod uzoraka prikupljenih preko noći te u uzorcima prvog jutarnjeg mlaza mokraće. Individualna i dnevna promjenjivost također ovise o vrsti bolesti, a niže su u bolesnika s hipertenzijom nego u onih s šećernom bolesti (13). Ponovljivost mjerenja albumina može se poboljšati ako se mjerenje ponavlja tri puta u uzorcima mokraće prikupljenim na isti način, a prijeanalitičke pogreške su isključene.
Godine 2005. je IFCC (engl. International Federation of Clinical Chemistry) osnovao Radnu skupinu za standardizaciju testa za mikroalbumin u mokraći, kako bi se utvrdili referentni postupak i referentni materijali. Standardizacija još nije završena, međutim, upravo se provode projekti kojima je cilj kemijsko i imunokemijsko opisivanje različitih oblika albumina u mokraći (definicija analita) i odluka o optimalnom analitu za procjenu (mikro)albuminurije (19).
Standardiziranje izvješćivanja o izlučivanju albumina u mokraći ili omjeru albumina i kreatinina također je veoma važno, kao i iskazivanje triju pragova za albuminuriju u laboratorijskim nalazima. Ujednačen format izvješćivanja i u istim jedinicama omogućio bi usporedivost rezultata među različitim zemljama te bi se izbjegla mogućnost krivog tumačenja rezultata.
 
Učestalost mikroalbuminurije
Mikroalbuminurija je utvrđeni čimbenik rizika za kardiovaskularni pobol i smrtnost, te za bubrežnu bolest završnog stadija u osoba s nepovoljnim profilom kardiovaskularnog rizika. Mikroalbuminurija je česta u općoj populaciji, poglavito u bolesnika sa šećernom bolešću ili hipertenzijom. Podatci velikih populacijskih studija provedenih u Sjedinjenim Državama, Europi i Australiji pokazuju učestalost mikroalbuminurije u općoj populaciji od 5-15%, među dijabetičarima 20-30% te u bolesnika s hipertenzijom 11-17% (20-23).
U ranijim studijama zabilježena je udruženost albuminurije/proteinurije i kardiovaskularne smrtnosti u bolesnika bez šećerne bolesti (24,25). Izvješće ispitivanja naslovljenog Prevention and Vascular End-Stage Disease Study pokazalo je kako je u 7% od 40.856 ispitanika mikroalbuminurija bila neovisno udružena s prethodnim infarktom miokarda i moždanim udarom. Zaključeno je kako je UAE predskazatelj smrtnosti od svih uzroka u općoj populaciji (26,27).
 
Endotelna disfunkcija i kardiovaskularni rizik u bolesnika sa šećernom bolesti
Patogeneza endotelne disfunkcije
Mikroalbuminurija može biti uzrok ili posljedica vaskularne bolesti. Endotelna disfunkcija može izravno doprinijeti patogenezi albuminurije uzrokujući povećani glomerularni tlak te sintezu glomerularne bazalne membrane neprimjerenog ustroja, što dovodi do transvaskularnog propuštanja albumina. S druge strane, endotelna disfunkcija može parakrinim putem utjecati na funkciju glomerularnih mezangijalnih i epitelnih stanica (28). Udruženost mikroalbuminurije i srčanožilnih bolesti nije jasna, međutim, postoji hipoteza o endotelnoj disfunkciji i kroničnoj upali kao mogućim čimbenicima koji bi objasnili osnovni mehanizam (29). Poznato je kako upala niskog stupnja može biti uzrokom ili posljedicom endotelne disfunkcije te može biti povezana s pojavom i progresijom mikroalbuminurije i povećanim kardiovaskularnim rizikom (30). Usprkos postojećoj vezi između endotelne disfunkcije, upale niskog stupnja i mikroalbuminurije, one su neovisni čimbenici rizika za kardiovaskularnu smrt (31). Opisana je udruženost mikroalbuminurije s povećanom sintezom vaskularnog endotelnog čimbenika rasta i s C-reaktivnim proteinom, proteinom akutne faze i biljegom kronične upale, što pokazuje kako su višestruki mehanizmi upleteni u razvoj i progresiju kardiovaskularnih komplikacija kod dijabetičara s albuminurijom (32). Endotelna disfunkcija je generalizirana u oba tipa šećerne bolesti kompliciranih mikro- ili makroalbuminurijom i ona utječe na mnoge vidove endotelne funkcije. U oba tipa šećerne bolesti mikroalbuminurija je praćena raznovrsnim biljezima endotelne disfunkcije. U bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 zabilježena je značajna i neovisna korelacija između mikroalbuminurije i povišenih plazmatskih koncentracija von Willebrandova faktora (vWF), endotelina, trombomodulina, aktivatora tkivnog plazminogena (t-PA), inhibitora aktivatora plazminogena 1 (PAI-1), topljivih adhezijskih molekula i topljivog E-selektina (6,29,33).
Najnoviji podatci pokazuju kako su mikroalbuminurija i koronarne vazomotorne nenormalnosti predskazatelji srčanih ispada u bolesnika s šećernom bolesti tipa 2. Ovi bolesnici su imali teže poremećenu koronarnu vazodilataciju ovisnu o endotelu u prisutnosti mikroalbuminurije (34). Cao i sur. su pokazali kako je u odsutnosti hipertenzije ili šećerne bolesti mikroalbuminurija udružena s kliničkom kardiovaskularnom bolešću, ali ne sa subkliničkom aterosklerozom. Autori su pretpostavili kako mehanizam udruženosti mikroalbuminurije s kliničkom vaskularnom bolešću uključuje destabilizaciju krvožilja, što dovodi do kliničke bolesti (35).
Veza između mikroalbuminurije i srčanožilnih ispada samo se djelomice objašnjava čimbenicima dobi, spola, šećerne bolesti, hipertenzije, pretilosti, dislipidemije i pušenja. Weir je pretpostavio da bi ona mogla proizlaziti iz neprimjerenih mjera endotelne funkcije i upale uz primjenu biokemijskih procjena (5).
Drugo objašnjenje nudi de Zeeuw, a povezuje individualnu sklonost ka organskom oštećenju sa svojstvenom varijabilnošću vaskularnog statusa određenog prema izlučivanju albumina (36). Prema ovoj hipotezi mikroalbuminurija bi mogla biti predskazatelj srčanožilnih bolesti, kao i novo nastale hipertenzije i šećerne bolesti (5). Bez obzira na njezin mehanizam, mikroalbuminurija ukazuje na rani stadij s povećanim rizikom za razvoj bubrežnih i srčanožilnih komplikacija u slučajevima sa šećernom bolešću, hipertenzijom i dislipidemijom.
 
Hiperhomocisteinemija i endotelna disfunkcija u bolesnika s mikroalbuminurijom
Utvrđeno je kako je povišena koncentracija homocisteina udružena s mikroalbuminurijom i retinopatijom u oba tipa šećerne bolesti. Čini se da je hiperhomocisteinemija jedan od glavnih uzroka povišene smrtnosti u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Hiperhomocisteinemija izravno je i značajno korelirala s jačinom mikroalbuminurije. Ovi rezultati ukazuju na to da bi u bolesnika s šećernom bolesti tipa 2 hiperhomocisteinemija mogla imati ulogu u razvoju vaskularnih komplikacija (37,38).
Osnovni mehanizam koji povezuje homocistein i endotelnu disfunkciju kod dijabetičara s mikroalbuminurijom nije jasan. Preostaje utvrditi je li hiperhomocisteinemijom posredovani oksidativni stres koji dovodi poremećene endotelne funkcije povezan s povećanim kardiovaskularnim rizikom u bolesnika s šećernom bolesti i mikroalbuminurijom. Novija studija u bolesnika s šećernom bolesti tipa 1 i mikroalbuminurijom pokazala je prisutnost blage hiperhomocisteinemije i smanjenu antioksidantnu obranu u ovih bolesnika u usporedbi s normoalbuminuričnim bolesnicima i nedijabetičnim ispitanicima (39).
 
Mikroalbuminurija i metabolički sindrom
Udruženost sa srčanožilnim bolestima opisuje se i za mikroalbuminuriju i za metabolički sindrom. Nedavno je u jednoj velikoj populacijskoj studiji dokazan snažna povezanost mikroalbuminurije definirane kao omjer albumina i kreatinina u mokraći s metaboličkim sindromom (40). Pokazano je kako je mikroalbuminurija povezana s pojedinačnim sastavnicama metaboličkog sindroma kao što su hiperglikemija i inzulinska rezistencija, koje su značajni predskazatelji endotelne disfunkcije (6).
Pretilost je važna sastavnica metaboličkog sindroma. Suvišak nakupljene masti i promjene u sintezi i lučenju adipokina mogli bi biti uzročni čimbenici koji doprinose razvoju šećerne bolesti tipa 2, hipertenzije i kardiovaskularnih bolesti (41). Adiponektin što ga sintetiziraju masne stanice ima protuupalni i protudijabetični učinak, ali je snižen kod pretilosti i šećerne bolesti s inzulinskom rezistencijom (42). Smanjeno lučenje adiponektina u pretilosti moglo bi doprinositi upalnim odgovorima i endotelnoj disfunkciji, dovodeći do aterosklerotskih promjena u krvnim žilama (43). U bolesnika s hipertenzijom mikroalbuminurija negativno je korelirala s koncentracijom adiponektina, odražavajući progredirajuću aterosklerozu (44). Usprkos sve većem broju dokaza, potrebno je još studija kako bi se objasnila uloga adipokina u fiziologiji i u bolesti.
Nedavno je popularnim postao izraz „kardiometabolički sindrom“, koji opisuje konstelaciju inzulinske rezistencije/hiperinzulinemije, pretilosti i dislipidemije, hipertenzije i mikroalbuminurije, upale niskog stupnja i oksidativnog stresa (45). Hayden i sur. su predočili važne opservacijske nalaze o remodeliranju mikroresica proksimalnog tubula i oksidativnom stresu, što bi moglo pomoći u razjašnjavanju mikroalbuminurije kod kardiometaboličkog sindroma. Pretpostavlja se da je albuminurija udružena s oštećenjem proksimalnog tubula, kao i s gubitkom cjelovitosti glomerularne filtracijske barijere, zajedno s pretilošću i inzulinskom rezistencijom (46).
 
Dislipidemija i mikroalbuminurija
Odnos dislipidemije i mikroalbuminurije nije dosljedan. Aterosklerotska vaskularna bolest je udružena s povećanom endotelnom propusnošću koja pak dovodi do transvaskularnog propuštanja albumina i povećanog nakupljanja lipida u stijenci krvne žile (21). Povećana UAE usporedno s dislipidemijom nađena je kod dijabetičara (28). Dislipidemija i niska koncentracija HDL-kolesterola mogu poremetiti endotelnu funkciju u oba tipa šećerne bolesti. Dokazana je udruženost hipertrigliceridemije i niskog HDL-kolesterola s mikroalbuminurijom (39,47). Molitch i sur. su pokušali utvrditi je li visoka koncentracija HDL-kolesterola praćena nižom učestalošću albuminurije (48). Našli su da je prisutnost albuminurije znatno manje vjerojatna u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 koji imaju visoke koncentracije HDL-kolesterola. U drugoj studiji je zabilježena značajna udruženost albuminurije s trajanjem šećerne bolesti, hipertenzijom i koncentracijom HDL-kolesterola (49). Još valja razjasniti zaštitnu ulogu više koncentracije HDL-kolesterola protiv razvoja albuminurije u bolesnika s šećernom bolesti tipa 1 (48).
 
Mikroalbuminurija i hipertenzija
Udruženost mikroalbuminurije i hipertenzije već je dugo poznata (1,34,48,50-52). Učestalost mikroalbuminurije u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom kreće se od 4% do 46%, što se može objasniti razlikama u dobi i etničkoj pripadnosti ispitivanih populacija, interindividualnim razlikama, te u mjernim metodama i primijenjenoj definiciji. Izlučivanje albumina mokraćom udruženo je s lijevom ventrikularnom dijastoličnom disfunkcijom i lijevom ventrikularnom hipertrofijom u bolesnika s hipertenzijom (53,54).
Pretpostavlja se kako je glomerularna endotelna disfunkcija rano obilježje esencijalne hipertenzije koje može dovesti do povišenja krvnog tlaka, a albuminurija odražava sistemsku disfunkciju vaskularnog endotela. Utvrđeno je da prisutnost mikroalbuminurije omogućava prepoznavanje osoba kod kojih je razvoj hipertenzije najvjerojatniji (52). Mikroalbuminurija bi mogla biti pokazatelj ranih vaskularnih komplikacija hipertenzije, predskazatelj kardiovaskularnih bolesti u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom (55). Međutim, ona isto tako može predvidjeti kardiovaskularne bolesti neovisno o stupnju krvnog tlaka u hipertenzivnim slučajevima bez prethodnih vaskularnih komplikacija (56).
 
Reninsko-angiotenzinski sustav i albuminurija
Poremećena endotelna funkcija i narušeno vaskularno remodeliranje moglo bi biti povezano s aktiviranjem reninsko-angiotenzinskog sustava (RAS), što nastupa kod bubrežne bolesti. Djelovanje angiotenzina II na receptor tipa 1 angiotenzina II, što dovodi do sinteze i otpuštanja upalnog interleukina 6, povećanog stvaranja reaktivnih kisikovih spojeva, induciranja receptora za oksidirani LDL i induciranja adhezijskih molekula, ima ključnu ulogu u razvoju endotelnog oštećenja i ateroskleroze (57). Nedavno je predstavljeno više podataka o učinku lijekova koji utječu na RAS. Snižavanjem arterijskog krvnog tlaka smanjuje se albuminurija, ali su lijekovi koji blokiraju RAS mogli sniziti izlučivanje albumina mokraćom u većoj mjeri negoli se to moglo očekivati samo od snižavanja krvnog tlaka (58). To bi moglo značiti da je RAS upleten u patogenezu albuminurije i da igra važnu ulogu kao kardiovaskularni čimbenik rizika. Takozvana dvojna blokada RAS pomoću inhibitora ACE i antagonista receptora angiotenzina II, čime se smanjuje albuminurija, odvojena je od učinka snižavanja krvnog tlaka (10). Međutim, zaštitni učinak ove vrste lijekova zahtijeva daljnje objašnjenje (59).
 
Zaključak
Prospektivne opservacijske studije nude dokaze o tome da je mikroalbuminurija niskog stupnja, znatno ispod sadašnjega praga, udružena s porastom kardiovaskularnih ispada i smrtnosti od svih uzroka. Kako su na tržištu dostupne osjetljive i pouzdane metode za procjenu izlučivanja albumina mokraćom, probir na mikroalbuminuriju mogao bi biti klinički važan i usporediv sa značenjem kontrole krvnog tlaka i probira na lipide u preventivnim strategijama.
 
Literatura
1.     Forman JP, Brenner BM. ‘Hypertension’ and ‘microalbuminuria’: the bell tolls for thee. Kidney Int 2006;69:22-8.
2.     Yuyun M, Adler A, Wareham N. What is the evidence that microalbuminuria is a predictor of cardiovascular disease events. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005;14:271-6.
3.     Halimi JM, Hadjadj S, Aboyans V, Allaert FA, Artigou JY, Beaufils M, et al. Microalbuminuria and urinary albumin excretion: French clinical practice guidelines. Diabetes Metab 2007;33:303-9.
4.     de Jong PE, Curhan GC. Screening, monitoring and treatment of albuminuria; public health perspectives. J Am Soc Nephrol 2006;17:2120-6.
5.     Weir MR. Microalbuminuria and cardiovascular disease. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:581-90.
6.     Naidoo DP. The link between microalbuminuria, endothelial dysfunction and cardiovascular disease in diabetes. Cardiovasc J South Afr 2002;13:194-9.
7.     Klausen K, Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B. Very low levels of microalbuminuria are associated with increased risk of coronary heart disease and death independently of renal function, hypertension, and diabetes. Circulation 2004;110:32-5.
8.     Klausen K, Scharling H, Jensen G, Jensen JS. New definition of microalbuminuria in hypertensive patients. Hypertension 2005;46:33-7.
9.     Klausen K, Scharling H, Jensen JS. Very low level of microalbuminuria is associated with increased risk of death in subjects with cardiovascular or cerebrovascular diseases.J Intern Med 2006;260:231-7.
10.   Chugh A, Bakris GL. Microalbuminuria: what is it? Why is it important? What should be done about it? An update. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007;9:196-200.
11.   NCQA’s State of Health Care quality 2005. Available at: http//www.ncqa.org/Docs/SOHCQ 2005.pdf. Accessed September 6th, 2007.
12.   AHA Science Advisory “Detection of chronic kidney disease in patients with or at increased risk of cardiovascular disease”. Circulation 2006;114:1083-7.
13.   Redon J. Measurement of microalbuminuria – what the nephrologists should know. Nephrol Dial Transplant 2006;21:1-4.
14.   Comper WD, Jerums G, Osicka TM. Differences in urinary albumin detected by four immunoassays and high-performance liquid chromatography. Clin Biochem 2004;37:105-11.
15.   Liang AH, Huang UJ, Jiang ZL. A rapid and sensitive immunoresonance scatter spectral assay for microalbumin. Clin Chim Acta 2007;383:73-7.
16.   Gansevoort RT, Verhave JC, Hillege HL, Burgerhof JG, Bakker SJ, de Zeeuw D, de Jong PE; for the PREVEND Study Group. The validity of screening based on spot morning urine samples to detect subjects with microalbuminuria in the general population. Kidney Int Suppl 2005;94:28-35.
17.   Derhaschnig U, Kittler H, Woisetschläger C, Bur A, Herkner H, Hirschl MM. Microalbumin measurement alone or calculation of the albumin/creatinine ratio for the screening of hypertension patients? Nephrol Dial Transplant 2002;17:81-5.
18.   Bigazzi R, Bianchi S. Microalbuminuria as a marker of cardiovascular and renal disease in essential hypertension. Nephrol Dial Transplant 1995;10(Suppl 6):10-4.
19.   IFCCLM Handbook 2006-2008;78-9. Available at: http://www.ifcc.org. Accessed September 6th, 2007.
20.   Gerstein HC, Mann JF, Pogue J, Dinneen SF, Halle JP, Hoogwerf B, et al. Prevalence and determinants of microalbuminuria in high-risk diabetic and non-diabetic patients in the HOPE Study. Diabetes Care 2000;23(Suppl 2):35-9.
21.   Yuyun MF, Khaw KT, Luben R, Welch A, Bingham S, Day NE, et al. Microalbuminuria, cardiovascular risk factors, and cardiovascular morbidity in British population: the EPIC-Norfolk population-based study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004;11:207-13.
22.   Atkins RC, Polkinghorne KR, Briganti EM. Prevalence of albuminuria in Australia: the AusDiab Kidney Study. Kidney Int 2004;92:22-4.
23.   Barzilay JI, Peterson D, Cushman M, Heckbert SR, Cao JJ, Blaum C, et al. The relationship of cardiovascular risk factors to microalbuminuria in older adults with or without diabetes mellitus or hypertension: the cardiovascular health study. Am J Kidney Dis 2004;44:25-34.
24.   Damsgaard EM, Froland A, Jorgensen OD, Mogensen CE. Microalbuminuria as predictor of increased mortality in elderly people. Br Med J 1990;300:297-300.
25.   Culleton BF, Larson Mg, Parfrey PS, Kannel WB, Levy D. Proteinuria as a risk factor for cardiovascular disease and mortality in older people: a prospective study. Am J Med 2000;109:1-8.
26.   Stuveling EM, Hillege HL, Bakker SJ. C-reactive protein and microalbuminuria differ in their associations with various domains of vascular disease. Atherosclerosis 2004;172:107-14.
27.   Verhave JC, Gansevoort SJ, de Zeeuw D, de Jong PE. An elevated urinary albumin excretion predicts de novo development of renal function impairment in the general population. Kidney Int Suppl 2004;92:18-21.
28.   Schalkwijk CG, Stehouwer CDA. Vascular complications in diabetes mellitus: the role of endothelial dysfunction. Clin Sci 2005;109:143-59.
29.   Stehouwer CD, Smulders YM. Microalbuminuria and risk for cardiovascular disease: analysis of potential mechanisms. J Am Soc Nephrol 2006;17:2106-11.
30.   Schram MT, Chaturvedi N, Schalkwijk CG, Fuller JH, Stehouver CD. Markers of inflammation are cross-sectionally associated with microvascular complications and cardiovascular disease in type 1 diabetes. The EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetologia 2005;48:370-8.
31.   Nosadini R, Velussi M, Brocco E, Abaterusso C, Piarulli F, Morgia G, et al. Altered transcapillary escape of albumin and microalbuminuria reflects two different pathogenetic mechanisms. Diabetes 2005;54:228-33.
32.   Bakker SJ, Gansevoort RT, Stuveling EM, Gans RO, de Zeeuw D. Microalbuminuria and C-reactive protein: similar messengers of cardiovascular risk? Curr Hypertens Rep 2005;7:379-84.
33.   Jager A, van Hinsbergh VW, Kostense PJ, Emeis JJ, Nijpels G, Dekker JM, et al. Increased levels of soluble vascular adhesion molecule 1 are associated with risk of cv mortality in type 2 diabetes: the Hoorn Study. Diabetes 2000;49:485-91.
34.   Cosson E, Pham I, Valensi P, Paries J, Attali JR, Nitenberg A. Impaired coronary endothelium-dependent vasodilation is associated with microalbuminuria in patients with type 2 diabetes and angiographically normal coronary arteries. Diabetes Care 2006;29:107-12.
35.   Cao JJ, Barzilay JI, Peterson D, Manolio TA, Psaty BM, Kuller L, Wexler J, Bleyer AJ, Cushman M. The association of microalbuminuria with clinical cardiovascular disease and subclinical atherosclerosis in the elderly: the Cardiovascular Health Study. Atherosclerosis 2006;187:372-7.
36.   de Zeeuw D, Parving HH, Henning RH. Microalbuminuria as an early marker for cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2006;17:2100-5.
37.   Rudy A, Kowalska I, Straczkowski M, Kinalska I. Homocysteine concentrations and vascular complications in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab 2005;31:112-7.
38.   Huijberts MS, Becker A, Stehouwer CD. Homocysteine and vascular disease in diabetes: a double hit? Clin Chem Lab Med 2005;43:993-1000.
39.   Wotherspoon F, Laight DW, Browne DL, Turner C, Meeking DR, Allard SE, Munday LJ, et al. Plasma homocysteine, oxidative stress and endothelial function in patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria. Diabet Med 2006;23:1350-6.
40.   Lin CC, Liu CS, Li TC, Chen CC, Li CI, Lin WY. Microalbuminuria and the metabolic syndrome and its components in the Chinese population. Eur J Clin Invest 2007;37:783-90.
41.   Goralski KB, Sinal CJ. Type 2 diabetes and cardiovascular disease: getting to the fat of the matter. Can J Physiol Pharmacol 2007;85:113-32.
42.   Gavrila A, Chan JL, Yiannakouris N, Kontogianni M, Miller LC, Orlova C, et al. Serum adiponectin levels are inversely associated with overall and central fat distribution but are not directly regulated by acute fasting or leptin administration in humans. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4823-31.
43.   Goldstein BJ, Scalia R. Adiponectin a novel adipokine linking adipocytes and vascular function. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2563-8.
44.   Tsioufis C, Dmitriadis K, Chatzis D, Vasiladou C, Tousoulis D, Papademetriou V, et al. Relation of microalbuminuria to adiponectin and augmented CRP levels in men with essential hypertension. Am J Cardiol 2005;96:946-51.
45.   Manrique C, Lastra G, Whaley-Connel A, Sowers JR. Hypertension and the cardiometabolic syndrome. J Clin Hypertens 2005;7:471-6.
46.   Hazden MR, Chowdurz NA, Witte L, Sowers JR. Microalbuminuria and proximal tubule remodeling in the cardiometabolic syndrome. J Cardiometab Szndr 2006;1:107-14.
47.   Shankar A, Klein R, Moss SE, Klein BE, Wong TY. The relationship betweenalbuminuria and hypercholesterolemia. J Nephrol 2004;17:658-65.
48.   Molitch ME, Rupp D, Carnethon M. Higher levels of HDL cholesterol are associated with a decreased likelihood of albuminuria in patients with long-standing type 1 diabetes. Diabetes Care 2006;29:78-82.
49.   Herrera-Pombo JL, Aguilar-Diosdado M, Hawkins F, Campos MM, Moreno A, Garcia-Hernandez A, et al. Is increasing urinary albumin a better marker for microvascular than for macrovascular complications of type 2 diabetes mellitus? Nephron Clin Pract 2005;101:116-21.
50.   Knight EL, Holly M, Curhan GC. High-normal blood pressure and micralbuminuria. Am J Kidney Dis 2003;41:588-95.
51.   Pascual JM, Rodilla E, Gonzalez C, Perez-Hoyoa S, Redon J. Long-term impact of systolic blood pressure and glycemia on the development of microalbuminuria in essential hypertension. Hypertension 2005;45:1125-30.
52.   Wang TJ, Evans JC, Meigs JB, Rifai N, Fox CS, D’Agostino RB, et al. Low-grade albuminuria and the risk of hypertension and blood pressure progression. Circulation 2005;111:1370-6.
53.   Grandi AM, Santillo R, Bertolini A. Microalbuminuria as a marker of preclinical diastolic dysfunction in never-treated essential hypertensives. Am J Hypertens 2001;14:644-8.
54.   Wachtell K, Palmieri V, Olsen MH. Urine albumin/creatinine ratio and echocardiographic left ventricular structure and function in hypertensive patients with electrocardiographic left ventricualr hypertrophy. The LIFE study. Losartan Intervention for Endpoint Reduction. Am Heart J 2002;143:319-26.
55.   Wachtell K, Ibsen H, Olsen MH, Borch-Johnsen K, Lindholm L, Mogensen CE, et al. Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. The LIFE Study. Ann Intern Med 2003;139:901-6.
56.   Nakamura S, Kawano Y, Inenaga T, Nakahama H, Horio T, Sasaki O, et al. Microalbuminuria and cardiovascular events in elderly hypertensive patients without previous cardiovascular complications. Hypertens Res 2003;26:603-8.
57.   Seema B, Lewis JB. Microalbuminuria as a target to improve cardiovascular and renal outcomes. Am J Kidney Dis 2006;47:927-46.
58.   Van de Wal RM, Voors AA, Gansevoort RT. Urinary albumin excretion and the renin-angiotensin system in cardiovascular risk management. Expert Opin Pharmacother 2006;7:2005-20.
59.   de Zeeuw D. Albuminuria: a target for treatment of type 2 diabetic nephropathy. Semin Nephrol 2007;27:172-81.