Contact

Daria Pašalić
Editor-in-Chief
Department of Medical Chemistry, Biochemistry and Clinical Chemistry
Zagreb University School of Medicine
Šalata ul 2.
10 000 Zagreb, Croatia
Phone +385 (1) 4590 205; +385 (1) 4566 940
E-mail: dariapasalic [at] gmail [dot] com

Useful links

Pregledni članak

 

Barbara Mlinar1, Janja Marc1, Marija Pfeifer2. Molekularni mehanizmi inzulinske rezistencije, pretilosti i metaboličkog sindroma. Biochemia Medica 2006;16(1):8-24.
1Zavod za kliničku biokemiju, Farmaceutski fakultet, Sveučilište u Ljubljani, Ljubljana, Slovenija
2 Zavod za endokrinologiju i metaboličke bolesti, Klinički bolnički centar Ljubljana, Ljubljana, Slovenija
Corresponding author: janja [dot] marc [at] ffa [dot] uni-lj [dot] si
 
Sažetak
 
Inzulinska rezistencija je stanje poremećene sposobnosti odgovora na djelovanje inzulina. Najčešći osnovni uzrok je središnja pretilost, iako je primarna inzulinska rezistencija moguća i u osoba s normalnom težinom. Suvišno abdominalno masno tkivo otpušta povećane količine faktora tumorske nekroze a i slobodnih masnih kiselina, što izravno utječe na inzulinsko signaliziranje, smanjuje preuzimanje glukoze u mišićima, dovodi do pretjerane sinteze triglicerida i izaziva glukoneogenezu u jetri. Ostali čimbenici za koje se pretpostavlja da igraju ulogu u inzulinskoj rezistenciji su adiponektin (sniženje), leptin, IL-6 i neki drugi adipokini. Smatra se da je obična pretilost poligenog podrijetla uz utjecaj "pretilogene" okoline – povećan unos hrane i nedostatak tjelesne aktivnosti. Današnja visoka učestalost pretilosti mogla bi se objasniti evolucijskim pritiskom za odabir gena koji promiču pohranu masti za preživljenje u vrijeme gladovanja. Inzulinska rezistencija je prisutna zajedno sa središnjom pretilosti, hipertenzijom i dislipidemijom, koje se skupno označavaju kao metabolički sindrom. Ove pojavnosti predstavljaju snažne čimbenike rizika za šećernu bolest tipa 2 i kardiovaskularnu bolest.
Ključne riječi: inzulinska rezistencija, pretilost, metabolički sindrom, adipokini
 
Pristiglo: 2. siječnja 2006.                                                                                                          Prihvaćeno: 16. ožujka 2006.
 
Uvod
 
Inzulinska rezistencija (IR) definira se kao odgovor na inzulin manji od normalnog, što dovodi do hiperinzulinemije kako bi se održali euglikemijski uvjeti (1). Stoga kompenzacijska hiperinzulinemija zbog pojačanog lučenja b-stanica obvezatno popratno obilježje uz IR. Glavne značajke IR su loše inhibirana glukoneogeneza, poremećeno preuzimanje glukoze u mišićima i loše inhibirana lipoliza u masnom tkivu. Klinički biljezi IR su visceralna pretilost, crnkasta akantoza (2), akne, prekomjerna dlakavost (3), jetrena steatoza (1).
Zlatni standard za procjenu IR je hiperinzulinemijska euglikemijska spona (engl. clamp): inzulin se daje po ustaljenoj stopi infuzijom, a glukoza se održava na bazalnim razinama infuzijom glukoze. Stopa infuzije glukoze daje mjeru preuzimanja glukoze u svim tkivima (4). Alternativne mjere za IR su koncentracije inzulina u plazmi natašte (2) i procjena modela homeostaze (engl. homeostasis model assessment, HOMA) izvedena iz koncentracija inzulina i glukoze u plazmi natašte (5).
Etiologija IR uključuje genetske čimbenike koji rezultiraju sindromnim oblicima IR, te čimbenike okoline: unos hrane, nedostatna tjelesna aktivnost, starenje, pušenje ili uzimanje lijekova – tiazidnih diuretika, beta adrenergičnih antagonista, glukokortokoida, koji mogu uzrokovati IR ili doprinijeti njegovu nastanku (2). Najvažniji čimbenik je pretilost koja je obično složenog poligenetskog i okolinskog podrijetla (2, 6). Abdominalno masno tkivo je izvor slobodnih masnih kiselina (engl. free fatty acids, FFA) i različitih hormona (adipokina) koji su upleteni u razvoj IR. Nasuprot tome, ograničen unos kalorija, smanjenje težine i tjelesna aktivnost poboljšavaju inzulinsku osjetljivost (2, 3, 7).
U radu se objašnjavaju mehanizmi IR koji uključuju: poremećeno lučenje adipokina i povećan dotok FFA iz središnjeg masnog tkiva, te druge poremećaje inzulinskih predreceptora, receptora i postreceptora.
Mehanizmi inzulinske rezistencije
Faktor tumorske nekroze α i slobodne masne kiseline
Udruženost IR s povišenim faktorom tumorske nekroze a (engl. tumor necrosis factor a, TNF-a), interleukinom 6 (IL-6), makrofazima i monocitnim kemoatraktantnim proteinom-1 (engl. monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1), inhibitorom-1 aktivatora plazminogena (engl. plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1), adipsinom te sniženim adiponektinom utvrđena je u mnogim studijama (8). IR je popratno obilježje u mnogih pretilih bolesnika. Masno tkivo otpušta velike količine TNF-a, koji je barem djelomice odgovoran za razvoj IR kod pretilosti (9). S druge strane, poznato je da se s gubitkom na težini povećava inzulinska osjetljivost; smatra se kako tome dijelom posreduje smanjeno lučenje adipoznog TNF-a (10). TNF-a je glavni autokrini/parakrini čimbenik koji pokreće lučenje slobodnih masnih kiselina (FFA) iz masnog tkiva u krvotok (9). Međutim, ostaje nejasno koji čimbenici doista pokreću otpuštanje adipokina iz masnog tkiva.
TNF-a posreduje potiskivanje mnogih gena odgovornih za preuzimanje i pohranu glukoze i FFA. Za adipocite 3T3-L1 je pokazano kako se regulacija naviše i naniže gena ovisnih o TNF-a odvija obveznim aktiviranjem faktora nuklearne transkripcije kB (11). Djelovanjem TNF-a dolazi do pojačane lipolize uz otpuštanje FFA i citokina.
TNF-a i FFA remete inzulinsko signaliziranje u tkivima koja odgovaraju na inzulin, poglavito u mišićima. Prema hipotezi o opskrbi lipidima (Randleova hipoteza), otpuštene FFA djeluju kao prevladavajući supstrat u intermedijarnom metabolizmu. Povišeni omjeri NADH/NAD+ i acetil-CoA/CoA mogli bi biti razlogom smanjenog preuzimanja glukoze, što znači poremećene inzulinske osjetljivosti (12, 13). Visceralno masno tkivo luči FFA izravno u portalni krvotok, čime snažno utječe na jetru, a ne na potkožno masno tkivo otpuštajući svoje proizvode u perifernu cirkulaciju (1).
U jetri velike količine FFA osiguravaju obilan supstrat za sintezu triglicerida i VLDL, te za glukoneogenezu. TNF-a potiskuje gene za preuzimanje glukoze i beta oksidaciju (14). Dolazi do de novo sinteze kolesterola, potom do regulacije naviše odgovarajućih gena pomoću TNF-a (8).
FFA također pokreću sintezu fibrinogena i PAI-1 u jetri (15). FFA koje iz visceralnog masnog tkiva otječu u portalnu cirkulaciju i u jetru smanjuju jetreni klirens inzulina, čime doprinose hiperinzulinemiji (13). Suvišak triglicerida se nakuplja u jetri (1). U mišićima pak visoke koncentracije FFA pogoduju beta oksidaciji, čime se smanjuje preuzimanje i oksidacija glukoze (16). No, beta oksidacija je nedostatna za djelotvorno uklanjanje FFA iz krvotoka, osobito ako nema tjelesne aktivnosti (17). Sinteza glikogena u mišićima je suspregnuta. Mišić ima glavnu ulogu u uklanjanju glukoze (80–90%), pa njezino smanjeno preuzimanje u velikoj mjeri doprinosi hiperglikemiji (9, 18). Suvišne FFA pohranjuju se kao kapljice triglicerida u mišićima (1, 7, 17).
U masnom tkivu FFA suzbijaju aktivnost lipoprotein lipaze, koju inače potiče inzulin, te tako onemogućavaju klirens FFA iz krvotoka (19). Sve u svemu, lipidi otpušteni iz adipocita kao FFA prenose se kao trigliceridi pomoću VLDL i premještaju u nemasna tkiva (20).
Pokazano je kako TNF-a naniže regulira gene za adiponektin, transporter glukoze 4 (engl. glucose transporter 4, GLUT4), supstrat-1 inzulinskog receptora (engl. insulin receptor substrate-1, IRS-1), CCAAT/pojačajni vezni protein a (engl. CCAAT/enhancer binding protein a, C/EBP-a), peroksizomni proliferator-aktivirani receptor g (engl. peroxisome proliferator-activated receptor g, PPAR-g) i perilipin u adipocitima (11, 14). TNF-a naviše regulira mnoge gene izražene u masnom tkivu, koji su odgovorni za upalu, imuni odgovor i energetsku ravnotežu (vaskularna stanična prianjajuća molekula-1 (VCAM-1), PAI-1, IL-6, IL-1b, angiotenzinogen, rezistin, leptin) (14).
Leptin
Leptin je hormon što ga u najvećoj mjeri luči masno tkivo, a označava dostatnu količinu energije. Leptin smanjuje unos hrane i povećava potrošnju energije (21). Ovi učinci nastupaju djelovanjem leptina na hipotalamus i izravno na ciljna tkiva (mišić, gonade, b-stanice, jetru) (22).
U normalnim uvjetima održavanja težine koncentracije leptina pozitivno koreliraju s ukupnom tjelesnom masnom masom. Kod kratkotrajnog uskraćivanja hrane serumske razine leptina se snižavaju, dok se obrnuto događa kod kratkotrajnog prekomjernog hranjenja (23).
Leptin predstavlja bitan čimbenik fertiliteta, jer se je pokazalo kako su snižene koncentracije leptina nakon uskraćivanja hrane odgovorne za suzbijanje hipotalamo-hipofizno-gonadne osi (24).
Klinička stanja sa smanjenom masnom masom (lipodistrofije) obilježena su sniženim koncentracijama leptina u plazmi i IR. Davanjem leptina značajno se poboljšava inzulinska osjetljivost u ovim stanjima (25), što pokazuje da je normalna količina masnog tkiva presudna za normalnu inzulinsku osjetljivost, a to se barem djelomice ispunjava kroz lučenje leptina i njegovim učincima.
Važan učinak leptina je simpatička stimulacija putem neurona koji odgovaraju na leptin u hipotalamusu (8). To bi moglo djelomice objasniti razvoj hipertenzije kod visceralne pretilosti te u nepretilim stanjima. U skladu s tim, mišićna simpatička aktivnost kod nepretilih normotenzivnih muškaraca dobro korelira s koncentracijama leptina vezanog za bjelančevine (26).
Adiponektin
Adiponektin pokazuje snažnu obrnutu korelaciju s IR u lipodistrofiji i pretilosti, te s upalnim stanjima (27, 28). Adiponektin luče isključivo adipociti (27). Adiponektin poboljšava inzulinsku osjetljivost kroz različite mehanizme. U jetri izaziva oksidaciju masnih kiselina, smanjuje sintezu lipida, smanjuje preuzimanje FFA i suzbija glukoneogenezu regulirajući enzime naniže (8, 23, 29). U mišiću adiponektin pogoduje oksidaciji glukoze i FFA. Ove učinke dijelom omogućuje aktiviranje AMP-kinaze (28). Tako adiponektin snižava razine FFA i glukoze u plazmi (8, 23). Katabolizam FFA se potiče izravno ili kroz poticanje nuklearnih receptora PPAR-g (30).
Adiponektin smanjuje izraženost prianjajućih molekula na stijenci krvnih žila, suzbija kemotaksu makrofaga i njihovu pretvorbu u pjenaste stanice, proliferaciju glatkomišićnih stanica i upalne događaje u aterogenezi što ih promiču IL-6, PAI-1 itd. (8). Adiponektin također suzbija lučenje TNF-a (31).
Razine adiponektina povećavaju se s gubitkom težine (32) i liječenjem tiazolidinedionima (engl. thiazolidinediones, TZD) (33), koji su agonisti PPAR-g. Sinteza adiponektina je poremećena u stanjima suviška kalorija, što bi moglo biti povezano s rezistencijom ili nedostatkom leptina (23). Inzulin i inzulinu sličan faktor rasta (engl. insulin-like growth factor-1, IGF-1) potiču sintezu adiponektina (23).
Slično tome, IL-10 isto tako ima antidijabetogeni učinak: kod pretilosti bez metaboličkog sindroma razine IL-10 u plazmi su povišene, ali je IL-10 snižen u metaboličkom sindromu (34).
Rezistin
Visceralno masno tkivo luči rezistin u daleko većoj mjeri nego potkožno masno tkivo (8). Kod pretilosti u glodavaca su serumske razine rezistina povišene, a neki su pokusi potvrdili da rezistin uzrokuje IR (35). Međutim, druga pak ispitivanja nisu potvrdila takve rezultate (8, 36).
Ljudski rezistin pokazuje tek 64%-tnu homolognost s rezistinom glodavaca (37) i izraženost rezistina u ljudskim adipocitima nije jednako udružena s IR ili pretilošću (23). S druge strane, tiazolidinedioni (TZD) možda svoje učinke djelomice ostvaruju kroza smanjeno djelovanje rezistina, jer se njegovo lučenje smanjuje tijekom liječenja TZDima (23). Sve u svemu, ulogu rezistina u ljudi tek treba podrobnije razjasniti.
Ostali adipokini
Makrofazi i monocitni kemoatraktantni protein-1 (MCP-1) su izravno uzročno povezani s IR: MCP-1 remeti ulazak glukoze i inzulinske signale u stanicama (38). Adipociti luče MCP-1; on privlači makrofage u masno tkivo i promiče njihovo otpuštanje IL-1 i TNF-a (8). On isto tako suzbija rast i diferencijaciju adipocita. MCP-1 promiče aterosklerozu privlačeći makrofage i pogodujući njihovom nakupljanju u staničnim stijenkama (39).
PAI-1 je više izražen u visceralnom u usporedbi s potkožnim masnim tkivom (40). On je snažno udružen s visceralnom pretilošću, IR i metaboličkim sindromom. Pretpostavlja se da PAI-1 doprinosi pretilosti i IR, te da ima uzročnu ulogu u daljnjem razvoju kardiovaskularne bolesti zbog svog protrombotskog djelovanja (8). Razine PAI-1 u plazmi snižavaju se s gubitkom težine (8) i liječenjem tvarima za inzulinsku senzibilizaciju (41).
Studije s IL-6 ukazuju na njegovu uzročnu ulogu u IR, jer plazmatske koncentracije i izraženost u masnom tkivu te polimorfizam IL-6 dobro koreliraju s pretilošću i IR. Pokazano je kako IL-6 remeti inzulinsko signaliziranje (42), suzbija adipogenezu i lučenje adiponektina (8). Isto tako, IL-6 izaziva IR u jetri i adipocitima (43).
U središnjem živčanom sustavu IL-6 ima suprotne učinke – što ukazuje na to da on pogoduje potrošnji energije. Davanje IL-6 transgeničnim glodavcima kojima je uklonjen gen za IL-6 poništio je razvoj pretilosti (44).
Glukokortikoidi
Glukokortikoidi su dobro poznati antagonisti inzulina. Oni se suprotstavljaju učincima inzulina i time mogu izazvati IR. Oni djeluju na objema razinama IR: pojačavaju jetrenu glukoneogenezu i otpuštanje glukoze iz jetre, te remete preuzimanje glukoze u perifernim tkivima. Prethodno spomenute visoke razine FFA predstavljaju mehanizam za ovaj potonji učinak, a najmanje su tri moguća puta kojima može nastupiti lipoliza:
1. glukokortikoidi povećavaju pretvorbu noradrenalina u adrenalin (fenil-etanolamin N-metiltransferaza u skeletnim mišićima), koji djeluje na hormonski osjetljivu lipazu u masnom tkivu i provodi lipolizu (45);
2. oni posreduju lipolizu kroz reguliranje naviše PPAR-g (46);
3. oni suzbijaju lipoprotein lipazu i time onemogućavaju preuzimanje FFA u masnom tkivu (47).
U skeletnim mišićima je pokazana poremećena translokacija GLUT4 kao posljedica djelovanja glukokortikoida (48). Pokazano je kako glukokortikoidi suzbijaju vazodilataciju (izazvanu inzulinom putem dušičnom oksida), pa su tada ciljna tkiva dobivala manje glukoze (49). Ove učinke glukokortikoida još pojačavaju FFA povećanim vezanjem glukokortikoida za njihove receptore (50).
Molekularni mehanizmi poremećenog inzulinskog signaliziranja
Normalno inzulinsko signaliziranje
Inzulinski receptor je heterotetramerni receptor koji je izražen na jetrenim, adipoznim i skeletno mišićnim stanicama. Vezanje inzulina pokreće oligomerizaciju i autofosforilaciju receptora na tirozinskim ostacima, te tirozinsku fosforilaciju IRS-1, -2, -3, -4, IRS5/DOK4, IRS6/DOK5. Ova fosforilacija čini osnovu za daljnje udruživanje s nizvodnim signalnim bjelančevinama koje se razilaze u tri različite putanje: putanju fosfoinozitid-3-kinazu (engl. phosphoinositide-3-kinase, PI3K), putanju CAP/Cbl/TC10 i putanju ovisnu o mitogenom aktiviranoj protein kinazi (engl. mitogen-activated protein kinase, MAP-kinase) (Slika 1.) (51, 52). PI3K uzajamno djeluje s fosforiliranim Tyr na molekule IRS te se nakon stvaranja fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfata (engl. phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat, PIP3) aktiviraju različite protein kinaze (53). Posljedično tome dolazi do deaktiviranja glikogen sintaze kinaze 3 (engl. glycogen synthase kinase 3, GSK-3), što na koncu rezultira sintezom glikogena; gen sintaze masnih kiselina reguliran je naviše, dok je gen fosfoenolpiruvat karboksikinaze (engl. phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK) reguliran naniže. Bitan učinak puta PI3K je translociranje glavnog prijenosnika glukoze GLUT4 u plazmatsku membranu (51, 52). Sinteza bjelančevina nastupa aktiviranjem ciljnog enzima za rapamicin koji je svojstven sisavcima (engl. mammalian target of rapamycin, mTOR) (54).
Kako bi se preuzimanje glukoze odvijalo u potpunosti, prilagodbena bjelančevina CAP upošljava proto-onkogen Cbl u fosforilirani inzulinski receptor, što u konačnici dovodi do pojačane translokacije GLUT4 (51).
Treći put dovodi do aktiviranja MAP-kinaze te stanične proliferacije i diferencijacije putem regulacije genske transkripcije (52, 55).
Nedostatci u inzulinskom signaliziranju
Manji broj slučajeva inzulinske rezistencije obilježen je po jednom genetskom ili stečenom značajkom. Protuinzulinska autoantitijela nađena su kod šećerne bolesti tipa 1. (56). S druge strane, u genu inzulinskih receptora utvrđeno je više od 60 mutacija. Među njima je IR tip A udružen sa stanjem heterozigotne mutacije, koje čini osnovu za smanjenu fosforilaciju Tyr u b-podjedinici nakon vezanja inzulina (57). Pretpostavlja se da mutacije gena inzulinskih receptora kod Rabson-Mendenhallova sindroma i Donohueva sindroma remete vezanje inzulina za receptor (57). IR možda nastaje zbog nenormalne proizvodnje protutijela za protuinzulinske receptore (IR tip B) (58). Za mutacije PPAR-g koje nisu udružene s lipodistrofijom također se izvještava da uzrokuju IR (59).
 
Slika 1. Pretvorba inzulinskih signala (51-55). Nakon Tyr autofosforilacije inzulinskih receptora dolazi do Tyr fosforilacije supstrata za inzulinske receptore 1 to 4 (IRS-1 do -4), a potom se signal pretvara trima različitim putovima: putom ovisnim o PI3K koji posreduje metaboličke odgovore uključujući metabolizam glukoze/lipida/bjelančevina inzulinom poticano preuzimanje glukoze, putom CAP/Cbl koje je dodatno potreban za translokaciju prijenosnika glukoze 4 (GLUT4) i putom mitogenom aktivirane proteinkinaze (MAPK) koji rezultira staničnom proliferacijom i diferencijacijom. Puna crta: poticanje; isprekidana crta: suzbijanje. IRS, supstratzainzulinskereceptore; PI3K, fosfoinozitid-3-kinaza; PDK-1, kinaza 1 ovisna o fosfoinozitidu; PKB, protein kinazeB; aPKC, atipične protein kinazeC; mTOR, cilj za rapamicin u sisavaca; p70S6K, p70 ribosomna S6 kinaza; PEPCK, fosfoenolpiruvat karboksikinaza; GSK3, glikogen sintaza kinaza 3.
 
Neki autori izvještavaju o povećanoj razgradnji inzulinskih receptora (60). Uz to, pretpostavlja se kako bi fosforilacija serina/treonina raznim protein kinazama C (engl. protein kinase C, PKC) mogla biti dodatnim čimbenikom regulacije aktivnosti inzulinskih receptora (61). Stanje smanjene Tyr fosforilacije IRS-1, koje je zapaženo kod hiperinzulinemičnih ob/ob miševa, moglo bi biti posljedica smanjenje aktivnosti inzulinskih receptora (62).
Novija ispitivanja su uglavnom usredotočena na povećanu Ser/Thr fosforilaciju IRS-1, koja bi mogla biti posljedica povišenih koncentracija TNF-a i dalje se pogoršava hiperinzulinemijom koju uzrokuje IR. Smatra se da su PKC, PI3K-daljnje kinaze i MAP-kinaze odgovorne za Ser/Thr fosforilaciju, nakon čega slijedi pojačana proteazomna razgradnja IRS-1. Naime, smanjen sadržaj IRS-1 bjelančevine opisan je u ljudi, životinja i uzgojenim stanicama s IR (51).
Valja naglasiti kako je stanovito bazalno stanje Ser/Thr fosforilacije IRS-1 neophodno za uspješnu Tyr fosforilaciju i inzulinsko signaliziranje. Zato preostaje rasvijetliti koji je stupanj fosforilacije IRS-1 i na kojim Ser/Thr mjestima potreban da bi pokazao svoje raznovrsne učinke.
Uz to što posreduje razgradnju IRS-1, hiperinzulinemija može utjecati na koncentraciju bjelančevina u IRS-2 i izazvati neke promjene niže na putu inzulinske signalizacije (51).
TNF-a, IL-6 i inzulin induciraju drugu važnu skupinu čimbenika IR – supresore citokinskog signaliziranja (engl. suppressors of cytokine signalling-1-3, SOCS-1-3), koji imaju najmanje tri različita mehanizma djelovanja: oni se natječu s IRS-1 za udruživanje s inzulinskom receptorom, suzbijaju Janus kinazu upletenu u inzulinsko signaliziranje i povećavaju proteazomnu razgradnju IRS-1 (63). Za hiperglikemiju je pokazano kako teško smanjuje aktivnost protein kinaze B (engl. protein kinase B, PKB), iako su bile aktivirane neke druge proksimalne sastavnice inzulinske signalizacije (inzulinski receptor, IRS-1, IRS-2, PI3K).
Pokazano je kako slobodne masne kiseline u visokim plazmatskim koncentracijama kroz pretvorbu u diacilglicerol i acil-CoA smanjuju aktivnosti IRS-1, -2, te aktivnosti PI3K i različitih izoforma PKB i PKC u mišiću štakora (51). Kod transgeničnih miševa FFA su povećale aktivnost bjelančevine Munc18c, negativnog regulatora translokacije GLUT4 u plazmatsku membranu (64). Ipak, nezasićene FFA su korisne utoliko što omogućavaju normalnu inzulinsku osjetljivost u nekim ciljnim tkivima (51).
Pokazano je kako glicirane bjelančevine, koje nastaju kao posljedica hiperglikemije, unutar stanice smanjuju aktivnost PI3K, PKB i GSK-3, te tako možda doprinose IR. Slično tome, glukozamin (UDP-N-acetil glukozamin), koji nastaje iz glukoze i predstdavlja glavni supstrat za staničnu glikozilaciju, pojačava glikozilaciju IRS-1 smanjujući tako njegovu aktivnost, te glikozilaciju glikogen sintaze, smanjujući tako njezinu sposobnost odgovora na inzulin (51).
Pretilost
Stanje uhranjenosti se najbolje opisuje pomoću indeksa tjelesne mase (engl. body mass index, BMI). BMI se izračunava tako da se težina osobe u kilogramima podijeli kvadratom visine u metrima. Uz neke iznimke BMI dobro korelira s količinom ukupne tjelesne masti. Prema BMI utvrđene su slijedeće kategorije prekomjerne tjelesne mase ili uhranjenosti (65):
BMI 25-30 kg/m2 prekomjerna težina
BMI 30-40 kg/m2 pretilost
BMI 40-50 kg/m2 bolesna pretilost
BMI >50 kg/m2    krajnja pretilost
Inzulinska i leptinska rezistencija kod pretilosti
Visceralna pretilost predisponira razvoj hipertenzije, šećerne bolesti tipa 2, kardiovaskularne bolesti i određenih vrsta raka (66). Povećan rizik za zdravlje postoji već i u skupini prekomjerne težine. Uz ukupnu tjelesnu masu masti, za moguće metaboličke komplikacije bitna je i raspodjela masti. Visceralno i potkožno masno tkivo razlikuju se prema njihovim endokrinim aktivnostima. Specifični receptori kao što su receptori tipa 1 angiotenzina II. (AT1), b1-, b2- i b3-adrenergični receptori, receptori glukokortikoida i androgena zastupljeni su u većoj mjeri u visceralnom masnom tkivu, gdje promiču lipolizu (8, 67, 68). S druge strane, antilipolitični inzulinski receptori, a-2A adrenergični receptori i estrogenski receptori prevladavaju u potkožnom masnom tkivu (67, 68). Uz to, visceralno masno tkivo luči svoje proizvode u portalnu cirkulaciju i tako dovodi oslobođene FFA izravno u jetru gdje one onda pogoduju glukoneogenezi, sintezi VLDL, smanjuju preuzimanje glukoze i uzrokuju sveopću IR.
Visceralno masno tkivo je obilježeno relativno visokim lučenjem IL-1 i PAI-1, dok je lučenje leptina i adiponektina veće u potkožnom masnom tkivu (8). To je odgovorno za odnos između visceralne pretilosti i upalnih/trombotskih događaja, te objašnjava učinkovitost TZD u poboljšanju inzulinske osjetljivosti kroz preraspodjelu lipida u potkožno masno tkivo (69).
Kod pretilih osoba su koncentracije leptina u plazmi povišene pa egzogeno davanje leptina nema učinka na tjelesnu težinu (8). Ova se pojava objašnjava leptinskom rezistencijom ili desenzibilizacijom (23). Uz to, kod pretilosti su koncentracije topljivog leptinskog receptora niske, a time i koncentracije frakcije vezanog leptina. Ovo obilježje je neovisno udruženo s abdominalnom pretilošću i IR. Smatra se kako topljivi leptinski receptori imaju važnu ulogu u prijenosu u i kroz krvno-moždanu barijeru, pa bi zasićenost ovoga prijenosa ili poremećaj u pretvaranju signala leptinskog receptora mogli biti uzrokom leptinske rezistencije. Koncentracije leptina u cerebrospinalnoj tekućini pretilih bolesnika tek su blago povišene (23).
Patofiziologija pretilosti
Svaka osoba ima genetski određenu težinsku strukturu kojom se tjelesna težina strogo regulira energetskim homeostatskim mehanizmom (Slika 2.) (6, 66, 71). Adipociti luče leptin, a b-stanice luče inzulin, oboje razmjerno sadržaju tjelesne masti. Ova dva hormona ulaze u mozak; vežu se na svoje središnje receptore na neuronima hipotalamusa i djeluju tako da smanjuju tjelesnu težinu. Neuroni hipotalamusa izražavaju peptide i njihove receptore, koji se mogu svrstati kao oreksigeni: neuropeptid Y, agouti-povezan protein (engl. agouti-related protein, AgRP), hormon za koncentriranje melanina (engl. melanin-concentrating hormone, MCH), oreksini A i B; ili anoreksigeni: melanokortini (tj. hormon koji potiče melanocite; engl. melanocyte-stimulating hormone,a-MSH) i transkript povezan s kokainom i amfetaminom (engl. cocaine and amphetamine related transcript, CART). U stanju preobilja leptina ili inzulina prevladavaju anoreksigeni putovi: porast potrošnje energije, porast termogeneze, smanjen unos hrane. Smanjene serumske koncentracije leptina i inzulina dovode do aktiviranja oreksigenih putova, što dovodi do niske stope metabolizma i pojačanog apetita (6).
 
Slika 2. Energetska homeostaza. Neuroni neuropeptida Y (NPY)/proteina povezanog s agouti (AgRP) te neuroni proopiomelanokortina (POMC)/transkripta povezanog s kokainom i amfetaminom (CART) u lučnoj jezgri hipotalamusa primaju signale iz periferije. Oni prenose oreksigene i anoreksigene signale do nizvodnih neurona koji osiguravaju ravnotežu između unosa i potrošnje energije (6, 66, 71).
Puna crta: poticanje; isprekidana crta: suzbijanje. PYY, peptid YY3-36; Y1R i Y2R, podtipovi receptora neuropeptida Y; a-MSH, hormon za poticanje a-melanocita, izveden cijepanjem POMC; Mc4R, receptor melanokortina 4; GHSR, sekretagogni receptor hormona rasta (receptor za grelin); InsR, inzulinski receptor; MCH, hormon za koncentriranje melanina; TRH, hormon za otpuštanje tirotropina; CRH, hormon za otpuštanje kortikotropina.
 
Leptin i inzulin posreduju dugoročnu regulaciju tjelesne mase. Oni su isto tako djelatni u kratkoročnim signalima kojima se pojedini obrok započinje ili završava. Uz to, unos hrane praćen je nekim drugim kratkodjelujućim hormonima/čimbenicima: grelin, motilin, neuromedin U, neurotenzin (70), kolecistokinin, peptid YY3-36 (engl. peptide YY3-36, PYY) (71) i glukagonu sličan peptid-1 (72), od kojih se svi luče u probavnom sustavu, te vagalnim aferentnim signaliziranjem (72). Grelin se luči u bazi želuca i pojačava osjećaj gladi te potiče pražnjenje želuca (70), dok PYY signalizira sitost i suzbija crijevnu pokretljivost (71). Grelin potiče neuropeptid Y i ArRP neurone, dok PYY suzbija te iste neurone kod životinja (71). Nedavno je otkriven peptid izveden iz istoga prohormona kao grelin. Nazvali su ga obestatin, a on se suprotstavlja učincima grelina (73).
Izgleda kako je leptinsko-melanokortinski put anoreksigenog signaliziranja osobito očuvan među vrstama i mutacije gena koji kodiraju sastavnice ovoga puta, odnosno leptin, leptinski receptor, pro-opiomelanokortin (engl. pro-opiomelanocortin, POMC), prohormon-konvertazu 1 (engl. prohormone-convertase 1, PC1) i receptor melanokortina 4 (engl. melanocortin 4 receptor, Mc4R), uzrokuju rijetke oblike bolesne monogene pretilosti te dovode do nekih prirodno nastalih modela pretilosti kod miševa i štakora (ob, db, Ay i mg) (6). Suprotno tome, uklanjanje gena (knockout) za oreksigene putove kod miševa ne dovodi do stvaranja krtih fenotipova, ukazujući na iznimno snažne uzajamne učinke sastavnica u sustavu anabolizma i porasta težine (71).
Današnja visoka incidencija pretilosti mogla bi se objasniti hipotezom o “štedljivom genotipu”: kroz duža vremenska razdoblja birali su se aleli koji pogoduju porastu težine i pohrani masti kako bi se osigurali dostatni nutrijenti za vrijeme nedostatka hrane. U današnje vrijeme dostupnosti hrane i smanjenje tjelesne aktivnosti takvi genotipovi uzrokuju pretilost (74).
Sposobnost tijela da precizno održava tjelesnu težinu odražava se u neuspjehu intervencija kojima je cilj smanjenje tjelesne težine. Dijete ograničenih kalorija dovode do kompenzacijskog porasta razina grelina, čime se potiče uzimanje hrane (71). Smanjenje tjelesne težine rezultira padom razina leptina, što opet potiče porast težine (71). Kirurško uklanjanje masnog tkiva dovodi do obnavljanja masti na novim lokacijama, dok poticanje termogeneze adrenergičnim b3-agonistima izaziva kompenzacijski odgovor središnjega živčanog sustava (6). Tek se je krajnjom intervencijom u miševa s opsežnom prekomjernom ekspresijom nevezujućeg proteina-3 (UCP-3), koji je signalna bjelančevina u termogenezi, uspjelo prevladati središnje prilagodbene mehanizme i miševi su ostali mršavi (75). Kod ljudi je uspješan operacijski zahvat želučanog premoštenja, koji dovodi do sniženja plazmatske koncentracije grelina i porasta PYY koji zatomljuje glad i održava smanjenu tjelesnu težinu (71).
Razvoj mršavog životinjskog modela suzbijanjem razvoja masnog tkiva rezultirao je hiperfagičnim miševima s teškim dijabetesom otpornim na inzulin (76). Pretpostavljeni mehanizam koji je uzrokovao IR bio je nedostatak leptina i adiponektina zbog odsutnosti masnog tkiva. Naime, davanje ovih hormona zajedno preokrenulo je stanje IR (77). Tako se čini da su ova dva hormona potrebna za normalnu inzulinsku osjetljivost.
Uz monogene oblike pretilosti postoji barem 20 rijetkih sindroma s očitom genetskom osnovom koji izgledaju složenijima, jer se povezuju s većim brojem disfunkcija (mentalna retardacija, višestruki znaci poremećaja hipotalamusa) (66).
Obična pretilost u ljudi smatra se oligogenim stanjem i njezinu izraženost mijenjaju mnogobrojni modificirajući geni i čimbenici okoline: unos hrane, tjelesna aktivnost i pušenje (6). Procjenjuje se kako genetska osnova sudjeluje s 40–80% u patofiziologiji pretilosti (66). Identificirana su najmanje 204 navodna genska lokusa udružena s pretilošću, a oni koji su potvrđeni u više studija prikazani su u tablici 1. (78).
 
Tablica 1. Popis gena udruženih s pretilošću potvrđenih u 5 ili više studija
Metabolički sindrom
Grupiranje hipertenzije, hiperglikemije i gihta prvobitno je prepoznato još dvadesetih godina 20. stoljeća (1). Reaven je 1988. godine identificirao sindrom X koji potječe iz IR. Godine 2004. je III. panel o liječenju odraslih Nacionalnog obrazovnog programa o kolesterolu (engl. National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III, ATPIII) definirao metabolički sindrom pod alternativnim imenima: sindrom IR i Reavenov sindrom, obilježen slijedećim sastavnicama (G52):
-          abdominalna pretilost
-          aterogena dislipidemija
-          hipertenzija
-          IR
-          proupalno stanje
-          protrombotsko stanje
Ova klinička obilježja su snažni čimbenici rizika za šećernu bolest tipa 2 i kardiovaskularnu bolest s mogućim dodatnim komplikacijama uključujući kolesterolne žučne kamence, apneju u snu, sindrom policističnog jajnika kod žena, masnu jetru i neke vrste raka (7).
Pretpostavljene su tri moguće etiologije za metabolički sindrom: utvrđeno je kako je pretilost odgovorna za prekomjerno otpuštanje slobodnih masnih kiselina, citokina i drugih proupalnih proizvoda koji su upleteni u razvoj IR, hipertenzije i dislipidemije. IR kao drugi mogući uzrok metaboličkog sindroma postavlja pitanje je li moguće razdvojiti pretilost i IR. Zapravo, IR u različitim stupnjevima postoji u svim kategorijama indeksa tjelesne mase, ukazujući na njen neovisan nasljedni doprinos, barem do neke mjere. Neke populacije (iz južne Azije) s blago prekomjernom tjelesnom težinom pokazuju IR i to se smatra primarnom IR. S tog stajališta se IR može svrstati kao zaseban etiološki čimbenik za metabolički sindrom. Hiperinzulinemija kao posljedica IR može povećati lučenje VLDL iz jetre i uzrokovati hipertenziju. Mišićna IR može uzrokovati hiperglikemiju koja se pojačava glukoneogenezom kod jetre rezistentne na inzulin (7). Smatra se da treća etiologija uključuje neovisne čimbenike: imune, vaskularne, jetrene itd., na koje utječe specifična genetska osnova pojedine osobe, kao i čimbenici okoline (7).
Kliničke pojavnosti i kriteriji za dijagnosticiranje metaboličkog sindroma
Razine glukoze i FFA u plazmi
Hiperinzulinemija se razvija kao posljedica IR. U ovom stanju su koncentracije FFA u plazmi tek umjereno povišene, dok koncentracija glukoze može biti normalna ili povišena. Ova potonja ukazuje na poremećenu toleranciju glukoze, koja se dokazuje vrijednostima oralnoga testa tolerancije glukoze (OGTT) višim od normalnih, ali još uvijek ne toliko povišenim da bi označavale šećernu bolest (79). Drugo moguće obilježje metaboličkog sindroma je poremećena glukoza natašte (7). Kad se koncentracije inzulin u plazmi snize kao rezultat razgradnje b-stanica, razine FFA se znatno povisuju uz popratnu hiperglikemiju i stanje metaboličkog sindroma prerasta u šećernu bolest (79).
Aterogena dislipidemija
Hipertrigliceridemija nastaje kao posljedica povećane sinteze VLDL u jetri. HDL u plazmi je snižen, uz veću zastupljenost malog gustog HDL. Slično tome, sastav LDL se pomiče prema prevlasti malog gustog LDL. Ovaj potonji se smatra aterogenijim od običnog LDL. Isto tako dolazi do promjena u apolipoproteinima (1).
Hipertenzija
Kod zdravih osoba inzulin potiče simpatički živčani sustav i djeluje na krvne žile uzrokujući vazodilataciju. Inzulin isto tako potiče ponovnu apsorpciju natrija u bubregu. U stanju inzulinske rezistencije vazodilatacija se može izgubiti, ali se učinak na bubrege i simpatička stimulacija održavaju i čak povećavaju. To oboje doprinosi hipertenziji, koji dodatno pogoršavaju FFA koje pogoduju vazokonstrikciji. Pa ipak, čini se kako događaji povezani izravno s IR imaju tek umjerenu ulogu u razvoju hipertenzije (1). Uz to, leptin bi mogao u stanovitoj mjeri doprinositi hipertenziji, jer plazmatske koncentracije leptina vezanog uz bjelančevine kod normotenzivnih muškaraca koreliraju sa simpatičkom živčanom aktivnošću (26).
Ostala klinička obilježja
Proupalno stanje je obilježeno porastom C-reaktivnog proteina u plazmi, a protrombotsko stanje povišenjem PAI-1 i fibrinogena (7).
Dodatne pojavnosti metaboličkog sindroma su: masna jetra i steatohepatitis zbog povećane jetrene proizvodnje VLDL u stanju IR, hiperuricemija, povišeni homocistein i vaskularne nenormalnosti s mikroalbuminurijom (1). Osobito je zanimljiva hiperuricemija, koja je najvjerojatnije posljedica hiperinzulinemije: bubreg koji održava normalnu osjetljivost za inzulin prilagođava se na visoke koncentracije inzulina smanjenim lučenjem mokraćne kiseline, čime se povećava njegova razina u plazmi (79).
Drugi važan klinički biljeg IR je crnkasta akantoza (2) koja se očituje kao hiperpigmentirane kožne promjene zasnovane na epidermnoj hiperplaziji. Smatra se kako je ovo obilježje povezano s hiperinzulinemičnim stanjem, jer se je pokazalo da inzulin ubrzava rast epidermnih stanica u kulturi (80).
Dijagnostički kriteriji što su ih prihvatili ATPIII i International Diabetes Federation (engl. International Diabetes Federation, IDF) prikazani su u tablici 2. Prema dogovoru pri ATPIII, dijagnoza metaboličkog sindroma može se postaviti u bolesnika koji imaju najmanje 3 od 5 slijedećih obilježja: abdominalnu pretilost, povišene trigliceride, snižen HDL-kolesterol, povišen krvni tlak ili povišenu glukozu u plazmi natašte (7). Kriteriji koje je postavio IDF uglavnom su sukladni onima iz ATPIII (81). Manje razlike odnose se na središnju pretilost kao glavno obilježje i ispunjavanje dviju od četiri druga pojavnosti. Granična koncentracija glukoze niža je u kriterijima IDF, pričem se preporuča napraviti OGTT kad je vrijednost viša.
 
Tablica 2. Dijagnostički kriteriji za metabolički sindrom prema ATPIII (7) i IDF (81)
 
Zaključak
 
Glavni osnovni uzrok IR je visceralna pretilost, jer je visceralno masno tkivo sklonije lipolizi od potkožnog masnog tkiva. Smatra se kako su najvažniji mehanizmi za razvoj IR povećano lučenje FFA, snižene koncentracije adiponektina, leptina, IL-6 i drugih adipokina. Uz to što je IR prisutna zajedno s pretilošću i drugim obilježjima poznatim kao metabolički sindrom, smatra se da ima važnu ulogu i u razvoju sindroma policističnih jajnika kod žena (82) te da je glavno obilježje kod lipodistrofija (83). Ove potonje su obilježene selektivnim gubitkom masnog tkiva, što ukazuje na to da je određena količina masnog tkiva neophodna za normalnu inzulinsku osjetljivost, vjerojatno tako što osigurava mjesto za pohranu triglicerida, te što luči dovoljno adiponektina i leptina (77).
Međutim, tek valja u potpunosti razjasniti etiologiju bolesti udruženih s IR. Postoje prigovori definiranju pretilosti i s njom povezanih kardiovaskularnih rizičnih čimbenika kao “metabolički sindrom” zbog nesigurnosti njihova zajedničkog podrijetla (84). S druge pak strane, pojavljuju se nova važna saznanja o novootkrivenom inzulin-mimetičnom adipokinu podrijetlom iz masnog tkiva. Nazvan je visfatin, jer je u znatno većim koncentracijama otkriven u visceralnom nego u potkožnom masnom tkivu. Za visfatin je pokazano kako snižava koncentraciju glukoze u plazmi i djeluje neovisno od inzulina, vjerojatno vežući se za različita vezna mjesta istoga receptora (85).
Bolje razumijevanje mehanizama koji dovode do IR i udruženih bolesti te otkrivanje dodatnih terapijskih ciljeva kao što je visfatin biti će korisno u liječenju najozbiljnijih komplikacija IR – šećerne bolesti tipa 2 i kardiovaskularne bolesti.
 
Literatura
 
1.   Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005;365:1415-28.
 2. Granberry MC, Fonseca VA. Insulin resistance syndrome: options for treatment. South Med J 1999;92:2-15.
 3. Greenfield JR, Campbell LV. Insulin resistance and obesity. Clin Dermatol 2004;22:289-95.
 4. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979;237:E214-32.
 5. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28:412-9.
 6. Cummings DE, Schwartz MW. Genetics and pathophysiology of human obesity. Annu Rev Med 2003;54:453-71.
 7. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C; American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation 2004;109:433-8.
 8. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2548-56.
 9. Ruan H, Lodish HF. Insulin resistance in adipose tissue: direct and indirect effects of tumor necrosis factor-alpha. Cytokine Growth Factor Rev 200;14:447-55.
10. Kern PA, Saghizadeh M, Ong JM, Bosch RJ, Deem R, Simsolo RB. The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase. J Clin Invest 1995;95:2111-9.
11. Ruan H, Hacohen N, Golub TR, Van Parijs L, Lodish HF. Tumor necrosis factor-alpha suppresses adipocyte-specific genes and activates expression of preadipocyte genes in 3T3-L1 adipocytes: nuclear factor-kappaB activation by TNF-alpha is obligatory. Diabetes 2002;51:1319-36.
12. Randle PJ, Garland PB, Newsholme EA, Hales CN. The glucose fatty acid cycle in obesity and maturity onset diabetes mellitus. Ann N Y Acad Sci 1965;131:324-33.
13. Lewis GF, Carpentier A, Adeli K, Giacca A. Disordered fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes. Endocr Rev 2002;23:201-29.
14. Ruan H, Miles PD, Ladd CM, Ross K, Golub TR, Olefsky JM et al. Profiling gene transcription in vivo reveals adipose tissue as an immediate target of tumor necrosis factor-alpha: implications for insulin resistance. Diabetes 2002;51:3176-88.
15. Aubert H, Frere C, Aillaud MF, Morange PE, Juhan-Vague I, Alessi MC. Weak and non-independent association between plasma TAFI antigen levels and the insulin resistance syndrome. J Thromb Haemost 2003;1:791-7.
16. Boden G, Chen X, Ruiz J, White JV, Rossetti L. Mechanisms of fatty acid-induced inhibition of glucose uptake. J Clin Invest. 1994;93:2438-46.
17. Jenkins AB, Campbell LV. The genetics and pathophysiology of diabetes mellitus. J Inherit Metab Dis 2004;27:331-47.
18. DeFronzo RA, Gunnarsson R, Bjorkman O, Olsson M, Wahren J. Effects of insulin on peripheral and splanchnic glucose metabolism in noninsulin-dependent (type II) diabetes mellitus. J Clin Invest 1985;76:149-55.
19. Saxena U, Witte LD, Goldberg IJ. Release of endothelial cell lipoprotein lipase by plasma lipoproteins and free fatty acids. J Biol Chem 1989;264:4349-55.
20. Sharma AM, Chetty VT. Obesity, hypertension and insulin resistance. Acta Diabetol 2005;42 (Suppl 1):S3-8.
21. Webber J. Energy balance in obesity. Proc Nutr Soc 2003;62:539-43.
22. Bjorbaek C, Kahn BB. Leptin signaling in the central nervous system and the periphery. Recent Prog Horm Res 2004;59:305-31.
23. Meier U, Gressner AM. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin. Clin Chem 2004;50:1511-25.
24. Chehab FF, Qiu J, Mounzih K, Ewart-Toland A, Ogus S. Leptin and reproduction. Nutr Rev 2002;60:S39-46.
25. Oral EA, Simha V, Ruiz E, Andewelt A, Premkumar A, Snell P et al. Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. N Engl J Med 2002;346:570-8.
26. Tank J, Jordan J, Diedrich A, Schroeder C, Furlan R, Sharma AM et al. Bound leptin and sympathetic outflow in nonobese men. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4955-9.
27. Chandran M, Phillips SA, Ciaraldi T, Henry RR. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? Diabetes Care 2003;26:2442-50.
28. Kinlaw WB, Marsh B. Adiponectin and HIV-lipodystrophy: taking HAART. Endocrinology 2004;145:484-6.
29. Combs TP, Berg AH, Obici S, Scherer PE, Rossetti L. Endogenous glucose production is inhibited by the adipose-derived protein Acrp30. J Clin Invest 2001;108:1875-81.
30. Stefan N, Vozarova B, Funahashi T, Matsuzawa Y, Weyer C, Lindsay RS et al. Plasma adiponectin concentration is associated with skeletal muscle insulin receptor tyrosine phosphorylation, and low plasma concentration precedes a decrease in whole-body insulin sensitivity in humans. Diabetes 2002;51:1884-8.
31. Aldhahi W, Hamdy O. Adipokines, inflammation, and the endothelium in diabetes. Curr Diab Rep 2003;3:293-8.
32. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y, Chao CL et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3815-9.
33. Satoh N, Ogawa Y, Usui T, Tagami T, Kono S, Uesugi H et al. Antiatherogenic effect of pioglitazone in type 2 diabetic patients irrespective of the responsiveness to its antidiabetic effect. Diabetes Care 2003;26:2493-9.
34. Esposito K, Pontillo A, Giugliano F, Giugliano G, Marfella R, Nicoletti G et al. Association of low interleukin-10 levels with the metabolic syndrome in obese women. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1055-8.
35. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM, Patel HR, Ahima RS, Lazar MA. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001;409:307-12.
36. Way JM, Gorgun CZ, Tong Q, Uysal KT, Brown KK, Harrington WW et al. Adipose tissue resistin expression is severely suppressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists. J Biol Chem 2001;276:25651-3.
37. Banerjee RR, Lazar MA. Resistin: molecular history and prognosis. J Mol Med 2003;81:218-26.
38. Sartipy P, Loskutoff DJ. Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and insulin resistance. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:7265-70.
39. Takahashi K, Mizuarai S, Araki H, Mashiko S, Ishihara A, Kanatani A et al. Adiposity elevates plasma MCP-1 levels leading to the increased CD11b-positive monocytes in mice. J Biol Chem 2003;278:46654-60.
40. Fain JN, Madan AK, Hiler ML, Cheema P, Bahouth SW. Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans. Endocrinology 2004;145:2273-82.
41. Vestergaard H, Lund S, Pedersen O. Rosiglitazone treatment of patients with extreme insulin resistance and diabetes mellitus due to insulin receptor mutations has no effects on glucose and lipid metabolism. J Intern Med 2001;250:406-14.
42. Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, Zimmers TA, Koniaris LG, Furlanetto RW et al. Suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3), a potential mediator of interleukin-6-dependent insulin resistance in hepatocytes. J Biol Chem 2003;278:13740-6.
43. Korc M. Update on diabetes mellitus. Dis Markers 2004;20:161-5.
44. De Benedetti F, Alonzi T, Moretta A, Lazzaro D, Costa P, Poli V et al. Interleukin 6 causes growth impairment in transgenic mice through a decrease in insulin-like growth factor-I. A model for stunted growth in children with chronic inflammation. J Clin Invest 1997;99:643-50.
45. Kennedy B, Elayan H, Ziegler MG. Glucocorticoid induction of epinephrine synthesizing enzyme in rat skeletal muscle and insulin resistance. J Clin Invest 1993;92:303-7.
46. Vidal-Puig AJ, Considine RV, Jimenez-Linan M, Werman A, Pories WJ, Caro JF et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gene expression in human tissues. Effects of obesity, weight loss, and regulation by insulin and glucocorticoids. J Clin Invest 1997;99:2416-22.
47. Ong JM, Simsolo RB, Saffari B, Kern PA. The regulation of lipoprotein lipase gene expression by dexamethasone in isolated rat adipocytes. Endocrinology 1992;130:2310-36.
48. Coderre L, Vallega GA, Pilch PF, Chipkin SR. In vivo effects of dexamethasone and sucrose on glucose transport (GLUT-4) protein tissue distribution. Am J Physiol 1996;271:E643-8.
49. Andrews RC, Walker BR. Glucocorticoids and insulin resistance: old hormones, new targets. Clin Sci (Lond) 1999;96:513-23.
50. Haourigui M, Vallette G, Martin ME, Sumida C, Benassayag C, Nunez EA. In vivo effect of free fatty acids on the specific binding of glucocorticosteroids to corticosteroid binding globulin and liver receptors in immature rats. Steroids 1994;59:46-54.
51. Pirola L, Johnston AM, Van Obberghen E. Modulation of insulin action. Diabetologia 2004;47:170-84.
52. Saltiel AR, Kahn CR. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature 2001;414:799-806.
53. Brazil DP, Hemmings BA. Ten years of protein kinase B signalling: a hard Akt to follow. Trends Biochem Sci 2001;26:657-64.
54. Raught B, Gingras AC, Sonenberg N. The target of rapamycin (TOR) proteins. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:7037-44.
55. Bevan P. Insulin signalling. J Cell Sci 2001;114:1429-30.
56. Sharma K, Khosla PK, Tiwari HK, Sharma RK, Bajaj JS. Anti-insulin antibodies and retinopathy in juvenile onset type-1 diabetes. Indian J Ophthalmol 1991;39:174-5.
57. McIntyre EA, Walker M. Genetics of type 2 diabetes and insulin resistance: knowledge from human studies. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;57:303-11.
58. O’Rahilly S. Insights into obesity and insulin resistance from the study of extreme human phenotypes. Eur J Endocrinol 2002;147:435-41.
59. Barroso I, Gurnell M, Crowley VE, Agostini M, Schwabe JW, Soos MA et al. Dominant negative mutations in human PPARgamma associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension. Nature 1999;402:880-3.
60. Taylor SI, Samuels B, Roth J, Kasuga M, Hedo JA, Gorden P, Brasel DE, Pokora T, Engel RR. Decreased insulin binding in cultured lymphocytes from two patients with extreme insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 1982;54:919-30.
61. Bossenmaier B, Strack V, Stoyanov B, Krutzfeldt J, Beck A, Lehmann R et al. Serine residues 1177/78/82 of the insulin receptor are required for substrate phosphorylation but not autophosphorylation. Diabetes 2000;49:889-95.
62. Saad MJ, Araki E, Miralpeix M, Rothenberg PL, White MF, Kahn CR. Regulation of insulin receptor substrate-1 in liver and muscle of animal models of insulin resistance. J Clin Invest 1992;90:1839-49.
63. Kile BT, Schulman BA, Alexander WS, Nicola NA, Martin HM, Hilton DJ. The SOCS box: a tale of destruction and degradation. Trends Biochem Sci 2002;27:235-41.
64. Schlaepfer IR, Pulawa LK, Ferreira LD, James DE, Capell WH, Eckel RH. Increased expression of the SNARE accessory protein Munc18c in lipid-mediated insulin resistance. J Lipid Res 2003;44:1174-81.
65. Pfeifer M. Morbidna debelost. In: Omejc M, Repše S, eds. Workshop & Symposium Gastric Surgery-Standards & Novelties. Proceedings of the Symposium. Ljubljana: Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo Kirurška klinika Klinični center Ljubljana, 2005;11-21.
66. Bell CG, Walley AJ, Froguel P. The genetics of human obesity. Nat Rev Genet 2005;6:221-34.
67. Vohl MC, Sladek R, Robitaille J, Gurd S, Marceau P, Richard D et al. A survey of genes differentially expressed in subcutaneous and visceral adipose tissue in men. Obes Res 2004;12:1217-22.
68. Arner P. Differences in lipolysis between human subcutaneous and omental adipose tissues. Ann Med 1995;27:435-8.
69. Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004;351:1106-18.
70. Nogueiras R, Tschop M. Biomedicine. Separation of conjoined hormones yields appetite rivals. Science. 2005;310(5750):985-6.
71. Korner J, Leibel RL. To eat or not to eat – how the gut talks to the brain. N Engl J Med 2003;349:926-8.
72. King PJ. The hypothalamus and obesity. Curr Drug Targets 2005;6:225-40.
73. Zhang JV, Ren PG, Avsian-Kretchmer O, Luo CW, Rauch R, Klein C, Hsueh AJ. Obestatin, a peptide encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin’s effects on food intake. Science 2005;310(5750):996-9.
74. Neel JV. Diabetes mellitus: a “thrifty” genotype rendered detrimental by “progress”? Am J Hum Genet 1962;14:353-62.
75. Clapham JC, Arch JR, Chapman H, Haynes A, Lister C, Moore GB et al. Mice overexpressing human uncoupling protein-3 in skeletal muscle are hyperphagic and lean. Nature 2000;406:415-8.
76. Shimomura I, Hammer RE, Richardson JA, Ikemoto S, Bashmakov Y, Goldstein JL et al. Insulin resistance and diabetes mellitus in transgenic mice expressing nuclear SREBP-1c in adipose tissue: model for congenital generalized lipodystrophy. Genes Dev 1998;12:3182-94.
77. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubota N, Hara K et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 2001;7:941-6.
78. Perusse L, Rankinen T, Zuberi A, Chagnon YC, Weisnagel SJ, Argyropoulos G et al. The human obesity gene map: the 2004 update. Obes Res 2005;13:381-490.
79. Reaven GM. Syndrome X. In: DeGroot I, Jameson LJ 2nd, Larry J et al., eds. Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders, 2001;954-8.
80. Doi SA, Towers PA, Scott CJ, Al-Shoumer KA. PCOS: an ovarian disorder that leads to dysregulation in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;118:4-16.
81. International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. Available at: http://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Metasyndrome_definition.pdf Accessed November 18, 2005.
82. Guzick DS. Polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 2004;103:181-93.
83. Garg A. Acquired and inherited lipodystrophies. N Engl J Med 2004;350:1220-34.
84. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal Joint Statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2005;48:1684-99.
85. Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M, Segawa K, Tanaka M, Kishimoto K et al. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science 2005;307:426-30.