Contact

Daria Pašalić
Editor-in-Chief
Department of Medical Chemistry, Biochemistry and Clinical Chemistry
Zagreb University School of Medicine
Šalata ul 2.
10 000 Zagreb, Croatia
Phone +385 (1) 4590 205; +385 (1) 4566 940
E-mail: dariapasalic [at] gmail [dot] com

Useful links

Izvorni znanstveni članak

 

Jelena Potkonjak1, Dalibor Karlović1*, Željka Bukovec2, Tihana Baričević1. Odgovor prolaktina kod bolesnika sa shizofrenijom liječenim haloperidolom, klozapinom, risperidonom i olanzapinom. Biochemia Medica 2009;19(1):73-80.
 
1Klinika za psihijatriju, Klinička bolnica Sestre milosrdnice, Zagreb
2Endokrinološki laboratorij, Klinička bolnica Sestre milosrdnice, Zagreb
Corresponding author*:  dalibor [dot] karlovic [at] gmail [dot] com
 
Sažetak
 
Uvod: Cilj ovog istraživanja bio je ispitati odgovor prolaktina (engl. prolactine, PRL) nakon specifične probe s lijekom sulpiridom, koji djeluje na dopaminergične receptore, kao i nakon probe s lijekom klomipraminom, koji djeluje na serotoninske receptore, kod bolesnika sa shizofrenijom liječenim klozapinom, olanzapinom, risperidonom i haloperidolom.
Materijali i metode: Ispitivanje je obuhvaćalo muškarce (N = 44) kojima je shizofrenija dijagnosticirana prema dijagnostičkim kriterijima DSM IV. U sklopu neuroendokrine procjeneodređena je koncentracija PRL nakon probe sa sulpiridom koji djeluje na dopaminergične receptore te nakon probe s klomipraminom, koji djeluje na serotoninske receptore.
Rezultati: Srednja bazalna koncentracija PRL znatno se razlikovala među skupinama (P < 0,001). Post hoc Schefféov test pokazao je postojanje statistički značajne razlike između skupine liječene haloperidolom i ostalih triju skupina (klozapin, olanzapin i risperidon). Nadalje, srednja se vrijednost koncentracije DPRL nakon uzimanja sulpirida (P < 0,001) kao i klomipramina (P < 0,001) znatno razlikovala među skupinama bolesnika.
Zaključak: Postoji razlika u odgovoru PRL nakon probe sulpiridom koji djeluje na dopaminergične receptore, odnosno klomipraminom koji djeluje na serotoninske receptore, kod bolesnika sa shizofrenijom liječenih klozapinom, olanzapinom, risperidonom i haloperidolom. Ta se razlika u odgovoru u neuroendokrinom modelu pojavljuje vjerojatno zbog zasićenosti neuroprijenosničkog sustava različitim antipsihotičkim lijekovima.
Ključne riječi: dopamin; prolaktin; shizofrenija; serotonin; antipsihotički lijekovi
 
Pristiglo: 6. svibnja 2008.                                                                                                      Prihvaćeno: 19. studenog 2008.
 
Uvod
 
Moderno doba psihofarmakološkog liječenja shizofrenije započelo je opažanjem da klorpromazin, koji se zapravo započeo ispitivati zbog svojih sedativnih učinaka, ima sposobnost liječenja iluzija i halucinacija (1). Kasnije se, zahvaljujući hipotezi koja pretpostavlja da je antipsihotičko djelovanje klorpromazina uzrokovano njegovom sposobnošću blokiranja stimulacije moždanih receptora dopamina, u tu svrhu sintetiziralo mnogo novih supstanci kao što su npr. butirofeni ili fenotianizini (2,3). Ta skupina antipsihotičkih lijekova, nastalih kao rezultat dopaminske hipoteze o shizofreniji, ne samo da je oblikovala liječenje, već i osnovni koncept tijeka bolesti (4). Daljnja su istraživanja pokazala da nisu samo produktivni simptomi shizofrenije u interesu rehabilitacije bolesnika, već da su i kognitivni simptomi procesa shizofrenije prepoznati kao važne komponente za mnoge bolesnike (5,6). Ti koncepti bacaju novo svjetlo na etiologiju kao i na psihofarmakologiju shizofrenije; dopaminergični sustav nije ništa važniji od ostalih simptoma, posebno od serotoninskog sustava u patofiziologiji shizofrenije (7,8). Taj koncept pruža nove psihofarmakološke strategije i današnje nove antipsihotičke lijekove, nazvane atipičnima, svrstava među lijekove prvog izbora u liječenju shizofrenije (9).
No, prema suvremenoj klasifikaciji, antipsihotici se dijele na dvije skupine: na tipične, dopaminske antagoniste i atipične antipsihotike koji djeluju na više neuroprijenosničkih sustava, najčešće na dopaminergični i serotoninski (10). Postavlja se pitanje jesu li atipični antipsihotici zaista farmakološki slični, ili među njima postoji značajna razlika. Velike razlike između atipičnih i tipičnih antipsihotika vidljive su u rasponu nuspojava, pa tako tipični antipsihotici mogu proizvesti ekstrapiramidalne simptome, kao i povećanu koncentraciju prolaktina (engl. prolactine, PRL) (2,11,12). Povećanje koncentracije PRL u krvi bolesnika liječenih tipičnim antipsihotičkim lijekovima uzrokovano je njihovim antagonističkim djelovanjem, dok je dopamin snažan inhibitor PRL (13). Hiperprolaktinemija se kod bolesnika sa shizofrenijom dosad vezala za različite zdravstvene probleme, kao npr. seksualnu disfunkciju i neplodnost (14), galaktoreju, nepravilnosti u menstrualnom ciklusu (15), smanjenje gustoće kostiju koje dovodi do osteopenije i osteoporoze (16). Također je postojala teza da bi hiperprolaktinemija mogla biti povezana s metaboličkim poremećajima kod bolesnika sa shizofrenijom (17).
Cilj ovog istraživanja je ispitati odgovor prolaktina (PRL) nakon specifične probe sa sulpiridom koji djeluje na dopaminske receptore, kao i nakon probe s klomipraminom koji djeluje na serotoninske receptore kod bolesnika sa shizofrenijom liječenih klozapinom, olanzapinom, risperidonom i haloperidolom.
 
Ispitanici i metode
Ispitanici
U ovo prospektivno istraživanje uključili smo 124 uzastopna muškarca sa shizofrenijom koji su zaprimljeni na Kliniku za psihijatriju Kliničke bolnice Sestre milosrdnice u Zagrebu u vremenskom razdoblju od siječnja 2007. do rujna 2007. godine. Odlučili smo selektivno odabrati samo muškarce zbog njihovih nižih i konstantnih koncentracija PRL u krvi u usporedbi s koncentracijama PRL kod žena.
Kriterij uključivanja u istraživanje bio je monoterapija antipsihotikom na koji su bolesnici dobro reagirali, da nisu uzimali niti jedan drugi lijek osim benzodiazepina, te da nisu imali niti jedan drugi psihijatrijski ili medicinski problem ne računajući shizofreniju. 44 bolesnika srednje starosti od 34 ± 6 godina ispunilo je kriterije uključivanja, te su uključeni u istraživanje. Svi su bolesnici ispunili kriterije DSM IV za shizofreniju (18). 34 bolesnika imalo je paranoidno halucinantni oblik, 5 dezorganizirani, jedan katatoni i 4 bolesnika nediferencirani oblik shizofrenije. Srednja vrijednost trajanja bolesti bila je 9 ± 4 godine. Bolesnici su bili podijeljeni u skupine prema svojoj terapiji antipsihotičkim lijekovima: haloperidol (N = 11), klozapin (N = 12), risperidon (N = 11) i olanzapin (N = 10). Doza haloperidola bila je 15 mg, klozapina 300 mg, risperidona 6 mg i olanzapina 20 mg dnevno za svakog bolesnika. Te su doze jednake ekvivalentima klorpromazina. Trajanje psihofarmakoterapije bilo je manje od pet tjedana prije početka ovog istraživanja.
Etičko povjerenstvo Kliničke bolnice Sestre milosrdnice odobrilo je ovo istraživanje i svi su bolesnici dali svoj informirani pristanak za sudjelovanje u istraživanju.
Endokrinološka mjerenja
U 8 sati ujutro, natašte, bolesnicima je venskim kateterom u venu na ruci ubrizgana infuzija fiziološke otopine. Nakon 15-minutnog odmora bolesnicima je intramuskularno dano 100 mg sulpirida. Uzorci krvi uzimali su se 0, 30, 60, 120, 180 i 240 minuta nakon infuzije. Nakon sedam dana ponovljen je isti postupaks klomipraminom u dozama od 75 mg intramuskularno i vremenom prikupljanja uzoraka krvi od 0, 30, 60, 120, 180 i 240 minuta nakon injekcije klomipramina. Svi su stimulacijski testovi napravljeni prema standardiziranim protokolima opisanim u prethodno objavljenoj literaturi (19). Svi uzorci krvi centrifugirani su 15 minuta na 2500 okr./min. Serum je alikvotiran i spremljen na –20°C do analize. Koncentracija PRL određena je fluoroimunom metodom (engl. fluoroimmunoassay, FIA) s komercijalnim reagensom Delfia prolactin (Wallac Oy, Turku, Finska). Svi su testovi napravljeni u duplikatu. Prema uputama proizvođača, osjetljivost testa bila je 0,04 ng/mL, koeficijent varijacije u seriji bio je 2,6% a onaj iz dana u dan 3,4%.
DPRL je izračunata kao vršna koncentracija PRL nakon ubrizgavanja sulpirida nakon 30 minuta ili klomipramina nakon 180 minuta, umanjena za bazalnu koncentraciju PRL. Referentni interval koncentracije PRL našeg laboratorija za bolesnike (muškarce) iznosi 2,3–11,5 ng/mL.
Statistička analiza
Podaci su izraženi kao srednja vrijednost ± SD. Odstupanja između raspodjele podataka i normalne raspodjele ispitana su Kolmogorov-Smirnovljevim testom u svakoj skupini. Usporedbe bazalne koncentracije PRL i DPRL između skupina koje su primile haloperidol, klozapin, risperidon i olanzapin procijenjene su analizom varijance (ANOVA). Post hoc Schefféovom metodom ispitane su razlike u koncentracijama između pojedinih podskupina. Razina statističke značajnosti postavljena je na 0,01. Sve su analize podataka napravljene pomoću statističkog programskog paketa SPSS 8.0 (SPSS for Windows 8.0, SPSS., Chicago, IL, SAD).
 
Rezultati
Bazalne koncentracije PRL
Srednje vrijednosti koncentracije PRL bile su 32,0 ± 7,8 ng/mL u skupini koja je primila haloperidol, 4,7 ± 1,1 ng/mL u skupini na klozapinu, 10,1 ± 1,6 ng/mL u skupini na risperidonu i 6,4 ± 2,4 ng/mL u skupini na olanzapinu. Postojala je statistički značajna razlika u srednjoj vrijednosti bazalne koncentracije PRL između ovih skupina bolesnika (P < 0,001). Post hoc Schefféov test pokazao je da je razlika između skupine koja je primila haloperidol i ostalih triju skupina (klozapin, olanzapin i risperidon) statistički značajna (Tablica 1.). Koncentracije prolaktina u tim trima skupinama (klozapin, risperidon i olanzapin) međusobno se nisu statistički značajno razlikovale. Srednja vrijednost koncentracije PRL u skupini koja je primila haloperidol bila je iznad referentnog intervala, dok je u skupinama na klozapinu, olanzapinu i risperidonu srednja vrijednost koncentracije PRL bila unutar referentnog intervala.
PRL u probi sa sulpiridom
Srednje vrijednosti promjene izmjerene koncentracije prolaktina (DPRL) nakon ubrizgavanja injekcije sulpirida bile su 8,2 ± 1,7 ng/mL u skupini koja je primila haloperidol, 94,3 ± 8,7 ng/mL u skupini na klozapinu, 5,3 ± 1,3 ng/mL u skupini na risperidonu i 46,6 ± 16,0 ng/mL u skupini na olanzapinu. Primijećena razlika srednje vrijednosti DPRL nakon injekcije sulpirida bila je statistički značajna između skupina bolesnika (P < 0,001). Post hoc Schefféov test pokazao je da su srednje vrijednosti DPRL nakon injekcije sulpirida bile više u skupinama koje su primile klozapin i olanzapin nego kod onih na haloperidolu i risperidonu, dok razlika u vrijednostima DPRL nakon injekcije sulpirida između skupine na haloperidolu i risperidonu nije bila statistički značajna (Tablica 1.).
 
Tablica 1. Analiza varijance (ANOVA) i post hoc Schefféov test u analizi razlike bazalnih koncentracija prolaktina (PRL) nakon probe lijekovima sulpirid i klomipramin
 
 
PRL u probi s klomipraminom
Srednje vrijednosti promjene izmjerene koncentracije prolaktina (DPRL) nakon ubrizgavanja injekcije klomipramina bile su 12,7 ± 4,7 ng/mL u skupini koja je primila haloperidol, 0,8 ± 0,3 ng/mL u skupini na klozapinu, 1,5 ± 0,7 ng/mL u skupini na risperidonu i 1,9 ± 1,1 ng/mL skupini onoj na olanzapinu. Primijećena razlika srednje vrijednosti DPRL nakon probe injekcijom klomipramina bila je statistički značajna između skupina bolesnika (P < 0,001). Post hoc Schefféov test pokazao je da su srednje vrijednosti DPRL nakon injekcije klomipramina bile znatno više u skupini koja je primila haloperidol nego kod ostalih skupina (klozapin, olanzapin i risperidon), dok među tim trima skupinama nije bilo statistički značajne razlike (Tablica 1.).
 
Rasprava
 
Temeljem dobivenih rezultata možemo primijetiti da postoji razlika u farmakološkim karakteristikama atipičnih antipsihotika risperidona, olanzapina i klozapina. Sulpirid testom u okviru neuroendokrine probe željeli smo istražiti dopaminergičnu aktivnost zbog njene snažne antagonističke aktivnosti na dopaminske receptore tipa 2 (D2) i dobrog otpuštanja PRL nakon primjene sulpirida (20). Drugi test koji smo napravili bio je klomipraminski test. Odlučili smo se za klomipramin zbog njegova jake selektivne serotoninske inhibicije (21). U drugim je istraživanjima klomipramin također pokazao dobar utjecaj na oslobađanje PRL (22).
Bolesnici liječeni tipičnim antipsihoticima često imaju povišenu koncentraciju PRL zbog njihove jake antagonističke aktivnosti na dopaminske receptore (23). U našem istraživanju bolesnici sa shizofrenijom liječeni haloperidolom imali su još i povišenu bazalnu koncentraciju PRL. Bolesnici sa shizofrenijom liječeni atipičnim antipsihoticima klozapinom i olanzapinom imali su koncentracije PRL unutar granica referentnog intervala, dok su koncentracije PRL bolesnika iz skupine koja je dobivala risperidon bile lagano povišene. Potencijal risperidona u serotoninskoj aktivnosti sličan je potencijalu klozapina i olanzapina, dok je u dopaminergičnoj aktivnosti njegov potencijal sličan potencijalu tipičnog antipsihotika, haloperidolu. Ovi rezultati daju risperidonu (kao atipičnom antipsihotiku) novo mjesto na granici između stvarnih tipičnih i stvarnih atipičnih antipsihotika te isto tako prikazuju u novom svjetlu klasifikaciju antipsihotika.
U drugim je istraživanjima risperidon klasificiran kao atipični antipsihotik zbog svoje jake serotoninske aktivnosti (10). No, kad smo analizirali klinički učinak risperidona u usporedbi s ostalim atipičnim antipsihoticima, posebno klozapinom, njegov bi se učinak na simptome shizofrenije prije mogao nazvati „tipičnim“ nego „atipičnim“. S druge strane, analizom kliničkog učinka risperidona u usporedbi s tipičnim antipsihoticima ustanovilo se da on ima bolji učinak na negativne simptome, što je karakteristika atipičnih, a ne tipičnih antipsihotika (24).
Raspon nuspojava risperidona više sliči nuspojavama tipičnih antipsihotika, posebno u segmentu ekstrapiramidalnih simptoma kao i povećanoj koncentraciji PRL (25). Stoga drugi autori kao i autori ovog istraživanja ističu nužnost preformuliranja koncepta antipsihotika, posebno onog segmenta koji se odnosi na podjelu na „tipične“ i „atipične“ antipsihotike.
Prema ranije objavljenoj literaturi, djelovanje antipsihotika donosi novu konceptualizaciju neuroprijenosničkih sustava uključenih u patologiju shizofrenije (26). U reduciranju nuspojava, poboljšavanju negativnih simptoma i terapijskim učincima liječenja, rezistentna je shizofrenija predstavljala jednu od faza u razvoju atipičnih antipsihotika (27). U tom konceptu na razvoj novih antipsihotika s dvostrukom dopaminergičnom i serotoninskom aktivnošću utjecala je nova hipoteza o serotoninsko-dopaminergičnoj neravnoteži kod shizofrenije (28).
Do danas objavljeni radovi ukazuju na postojanje mnogo više neuroprijenosnika osim serotonina i dopamina, koji su uključeni u neurokemiju shizofrenije. Istraživači, primjerice, ističu NMDA, GABA i druge sustave (29). Međutim, u budućnosti možemo očekivati nove lijekove koji bi djelovali terapijski, ne preko dopaniminskih ili serotoninskih, već preko drugih sustava (30,31). Smatramo da postoji potreba za analiziranjem djelovanja antipsihotičkih lijekova na kliničku sliku, tijek i rezultat simptoma shizofrenije, kao i za procjenom antipsihotičkog djelovanja na neuroprijenosnike.
Naše istraživanje ima nekoliko ograničenja. Kao prvo, naša je eksperimentalna skupina bila premalena. U daljnjim istraživanjima trebamo povećati skupinu bolesnika i proširiti istraživanje na neke druge antipsihotike, npr. kvetiapin i aripiprazol. Također, nismo usporedili odgovor prolaktina i kliničku ozbiljnost simptoma shizofrenije koje kontroliraju psihijatrijske ljestvice kao npr. PANSS.
Zaključno, postoji razlika u odgovoru PRL nakon probe lijekovima koji djeluju na dopaminergične, odnosno serotoninske receptore kod bolesnika sa shizofrenijom liječenih klozapinom, olanzapinom, risperidonom i haloperidolom. Smatramo da se taj različiti odgovor u neuroendokrinom modelu događa zbog zasićenosti neuroprijenosničkog sustava različitim antipsihotičkim lijekovima. Daljnje su analize s drugim atipičnim antipsihoticima neophodne kako bi se revidirala sadašnja klasifikacija antipsihotičkih lijekova i eventualno formulirala nova.
 
Zahvala
 
Ovaj rad je financijski potpomognut projektom Ministarstva znanosti, obrazovanja i športa Republike Hrvatske broj 134-0000000-3372.
 
Literatura
 
 1.   Lehman HE, Hanrahan GE. Chlorpromazine: new inhibiting agent for psychomotor excitement and manic states. Arch Neuro and Psychiatry 1994;71:221-37.
 2.   Casey De. Neuroleptic drug-induced extrapiramidal syndromes and tardive dyskinesia. Schizophr Res 1991;10:21-8.
 3.   Goldeberg SE, Klerman GL, Cole JO. Changes in schizophrenia psychopathology and ward behaviour as a function of phenothiazine treatment. Br J Psychatry 1965;111:120-33.
 4.   Seeman P, Niznik HB. Dopamine receptors and transporters in Parkinson’s disease and schizophrenia. FASEB J 1990;4:2737-44.
 5.   Green MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry 1996;153:321-30.
 6.   Mernik K, Linaker OM. Factors that influence self-reported compliance for neuroloeptics. E J Psychiatry 2001;1:5-12.
 7.   Carlsson A, Hansson LO, Waters N, Carlsson ML. Neurotransmitter aberrations in schizophrenia: New perspectives and therapeutic implications. Life Sciences 1997;2:75-94.
 8.   Leysen JE, Jansen PMF, Heylen L, Gommeren W, Van Gompel P, Lesage As. Receptor interactions of new antipsychotics: Relation to pharmacodynamic and clinical effects. Int J of Psy in Clin Prac 1998;2 Suppl 1:3-17.
 9.   Wirshing WC, Marder SR. Efficacy and dosing issues of novel antipsychotics. Int J Psychiatry in Clinical Practice 1998;2 Suppl 1:35-8.
10.   Kapur S, Zipurskiy RB, Remington G. Clinical and theoretical implications of 5-HT2 and D2 receptor occupancy of clozapine, risperidone, and dopamine in schizophrenia. Am J Psychiatry 1999;156:286-93.
11.   Guldensky GA, Porter JC. Release of dopamine from tuberoinfundibilar neurons into pituitary stalk blood following prolactin or haloperidol administration. Endocrinology 1980;106:525-9.
12.   Tran PV, Dellva MA, Tollefson GD, Beasley CM, Potvin JH, Kiesler GM. Extrapiramidal symptoms and tolerability of olanzapine versus haloperidol in the acute treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1997;58:205-11.
13.   Fuente JR, Rosenbaum AH. Prolactin in psychiatry. Am J Psychiatry 1981;138:1154-60.
14.   Bitter I, Basson B, Dossenbach M. Antipsychotics treatment and sexual disfunctioning in first-time neuroleptic-treated schizophrenic patients. Int Clin Psychopharmacology 2005;15:111-7.
15.   Windgassen K, Wesselman U, Schulze Monking H. Galactorrhea and hyperprolactinemia in schizophrenic patients on neuroleptics: frequency and aetiology. Neuropsychobiology 1996;33:142-6.
16.   Hummer M, Malik P, Gasser R, Hofer A, Kemmler G, Nevada R, et al. Osteoporosis in patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2005;162:162-7.
17.   Kovak-Mufić A, Karlović D, Martinac M, Marčinko D, Letinić K, Vidrih B. Metabolic side-effects of novel antipsychotics drugs. Biochemia Medica 2007;17:178-87.
18.   American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders IV, DSM IV. APA, Washington, 1994.
19.   Wolkowitz OM, Rothschild AJ. Psychoneuroendocrinology. The Scientific Basis of Clinical Practice. APA, Washington, 2003.
20.   Nathan RS, Van Kamen DP. Neuroendocrine effects of antipsychotic drugs. In: Burrovs GD, Norman TR, Davies B, eds. Antipsychotics: Drugs in psychiatry, Vol 3. New York, Elsevier, 1985.
21.   Keltner Nl, Foulks DG. Psychotropic drugs. St. Louis, Mosby, 1998.
22.   Hall H, Orgen SO. Effects of antidepressant drugs on different receptors in the brain. E J Pharmacology 1991;70:393-407.
23.   Markinos M, Hatzimandis J, Lykouros l. Neuroendocrine serotoninergic and dopaminergic responsivity in male schizophrenic patients during treatment with neuroleptics and after switch to risperidone. Psychopharmacology 2001;157:55-9.
24.   Kasper S. Risperidone and olanzapine: optimal dosing for efficacy and tolerability in patients with schizophrenia. Int Clin Psychopharmacology 1998;13:253-62.
25.   Kleinberg DL, Brecher M, Davis JM. Prolactine levels and adverse events in patients treated with risperidone. J Clin Psychopharmacology 1998;18:308-15.
26.   Davis KL, Kahn RS, Ko G. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. Am J Psychiatry 1991;148:1474-86.
27.   Reus VI. Olanzapine: a novel atypical neuroleptic agent. Lancet 1997;349:1264-5.
28.   Mooren R, Verhoven WMA, Tuinier S, Van de Berg YWMM, Fekkes D, Pepplinkhuizen L. Olanzapine in relapsing schizophrenia. Efficacy and serotonergic parameters. Eur J Psychiat 2001;2:91-100.
29.   Meltzer HY. Treatment of schizophrenia and spectrum disorders: pharmacotherapy, psychosocial treatments, and neurotransmitter interactions. Biol Psychiatry 1999;46:1321-7.
30.   Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine receptor explain the action of atypical antipsychotic? A new hypothesis. Am J Psychiatry 2001;158:360-9.
31.   Meltzer HY. The role of serotonin in antipsychotic drug action. Neuropsychopharmacology 1999;21:106-15.