Contact

Daria Pašalić
Editor-in-Chief
Department of Medical Chemistry, Biochemistry and Clinical Chemistry
Zagreb University School of Medicine
Šalata ul 2.
10 000 Zagreb, Croatia
Phone +385 (1) 4590 205; +385 (1) 4566 940
E-mail: dariapasalic [at] gmail [dot] com

Useful links

Prikaz slučaja

 

Vesna Šupak1, Lidija Bilić-Zulle1,2, Antica Duletić-Načinović3, Elizabeta Fišić1. Prikaz slučaja nasljedne hemoragijske telangiektazije s teškom anemijom. Biochemia Medica 2008;18(2):106-14.
 

1 Zavod za laboratorijsku dijagnostiku, Klinički bolnički centar Rijeka, Rijeka

2 Katedra za medicinsku informatiku, Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, Rijeka

3 Klinika za unutrašnje bolesti, Klinički bolnički centar Rijeka, Rijeka

 
*Adresa za dopisivanje: vesnasupak [at] gmail [dot] com
 
Sažetak
Nasljedna hemoragijska telangiektazija (engl. hereditaryhemorrhagictelangiectasia, HHT) ili Osler-Rendu-Weberova bolest genetički je uvjetovana sustavna bolest s autosomno dominantnim načinom nasljeđivanja. Patofiziološki mehanizam uključuje poremećaj na razini kapilara kože i sluznica, ali i kapilarne povezanosti arterija i vena drugih organa. Zbog rijetke pojavnosti ove bolesti često se prava dijagnoza ne postavlja na vrijeme, a zbog organske nespecifičnosti brojni su simptomi koji se često razlikuju u populaciji oboljelih. U ovom je radu prikazan slučaj pedesetdvogodišnje bolesnice koja se dugi niz godina liječila s pogrešnom dijagnozom sideropenične anemije, a nasljedna hemoragijska telangiektazija dijagnosticirana je tek prije sedam godina. Svakodnevna obilna krvarenja iz nosa u bolesnice dovela su do razvoja izrazite sideropenične anemije (vrijednosti koncentracije hemoglobina od 30 g/L i serumskog željeza 1 µmol/L) koja se kao nalaz u HHT rijetko opisuje u literaturi. Kako bi se nadoknadio gubitak krvi te time regulirala anemija, posljednje dvije godine bolesnica mjesečno prima transfuzije deplazmirane krvi. Kako se radi o izrazito progresivnoj bolesti koja traje cijeli život, sustavno smo prikazali razvoj simptoma i komplikacija bolesti, nalaze relevantnih laboratorijskih analiza i slikovnih pretraga te primjenu postupaka liječenja koje su bolesnicu doživotno vezale za učestalo ambulantno liječenje.
Ključne riječi: arteriovenska malformacija, prikaz slučaja, sideropenična anemija, nasljedna hemoragijska telangiektazija
Pristiglo: 10. rujna 2007.                                                                                            Prihvaćeno: 15. siječnja 2008.
 
 
Uvod
Nasljedna hemoragijska telangiektazija (engl. hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT) ili Osler-Rendu-Weberova bolest je autosomno dominantno nasljedna bolest krvožilnog sustava. Najčešće se očituje na razini kapilarnih spletova arteriola i vena, ali i na razini komunikacije većih krvnih žila. Poremećaji kapilara očituju se u obliku telangiektazija koje su najizraženije na koži i sluznicama. Telangiektazije su abnormalne komunikacije arterija i vena na kapilarnoj razini koje se očituju kao žarišna proširenja postkapilarnih venula, a koje često rezultiraju krvarenjem kapilarne mreže u međustanični prostor tkiva. Abnormalnosti većih krvnih žila mogu dovesti do po život opasnih arteriovenskih malformacija, najčešće u plućima, jetrima, mozgu i probavnom sustavu (1). Sitne telangiektazije u većini slučajeva predstavljaju samo estetski problem, za razliku od arteriovenskih malformacija koje mogu dovesti do kroničnog gubitka krvi, hipoksije i embolije. HHT je prvi puta opisana 1865. godine, a sve do nedavno smatralo se da je pojavnost ove bolesti u populaciji 1:100.000. Noviji podatci pokazuju da je pojavnost bolesti ipak znatno veća, 1:5000–8000 stanovnika, no zbog općih nespecifičnih simptoma često ostaje neprepoznata (1). Dijagnoza HHT postavlja se prema kriterijima Curacao postavljenim 1999. godine kako bi se olakšao i unaprijedio pristup oboljelima od HHT (2). Kriteriji su postavljeni na temelju četiri glavna klinička entiteta: spontane ponavljajuće epistakse (krvarenje iz nosa), mukokutane telangiektazije (poremećaji povezanosti krvnih žila na razini kapilara koji su najizraženiji u koži i sluznicama), visceralne arteriovenske malformacije (poremećaj komunikacije većih arterija i vena jetara, pluća, probavnog sustava i mozga) i postojanje bolesti kod srodnika po prvoj liniji koji upućuje na autosomno dominantno nasljeđivanje. Definitivna dijagnoza za HHT postavlja se u slučaju prisutnosti tri od četiri opisana kriterija, sumnja na HHT u slučaju potvrđivanja dva kriterija, te mala vjerojatnost za postojanje HHT ukoliko postoje manje od dva kriterija (2).
Mehanizam nastanka poremećaja krvnih žila razjašnjen je otkrićem dvaju gena uključenih u angiogenezu. Transkripti tih gena su proteini uključeni u popravak i obnavljanje oštećenja krvnih žila koja nastaju kao posljedica pojačanog protoka krvi, nastajanja tromba, lokalnih upalnih procesa i sličnih procesa. Prva opisana mutacija pronađena je na 9. kromosomu u genu za endoglin (gen ENG) (3). Drugi gen povezan s nastankom HHT je gen za aktivin-receptoru sličnu kinazu 1 (gen ACVRL1) smješten na 12. kromosomu (4). S obzirom na zahvaćeni gen, HHT se dijeli u dva podtipa, HHT1 u slučaju mutacije gena za endoglin i HHT2 kod mutacije gena za aktivin-receptoru sličnu kinazu 1. Rezultati novijih studija upućuju na povezanost mutacije još dva gena s nastankom HHT, gena MADH4 čija je mutacija povezana sa združenim sindromom mladenačke polipoze i HHT te još neidentificirani gen HHT3 na 5. kromosomu (5).
S obzirom na nespecifične simptome te nekarakterističnu kliničku sliku blažih oblika bolesti, HHT se često pogrješno dijagnosticira kao, primjerice, sideropenična anemija ili idiopatska telangiektazija koje se pojavljuju mnogo češće (6). Kako u Republici Hrvatskoj još ne postoji mogućnost analize genskih mutacija karakterističnih za ovu bolest, izrazito je važno prepoznati pojedinačne simptome i povezati ih u jedinstveni klinički oblik HHT. Pogrješna dijagnoza odgađa primjerenu terapiju, a s obzirom na progresivni tijek bolesti, povećava vjerojatnost pojave kroničnih komplikacija koje mogu ostati neprepoznate do uznapredovanih stadija.
U radu je prikazan slučaj bolesnice kojoj je dijagnosticirana HHT nakon što je desetak godina bezuspješno liječena prema pogrješnoj dijagnozi. Cilj je prikaza ukazati ne samo na postojanje ove rijetke i kronične bolesti već i na brojne komplikacije kojima je popraćena, te na ispravno tumačenje karakterističnih laboratorijskih nalaza.
 
Prikaz bolesnice
Bolesnica ženskog spola, rođena 1955. godine liječi se u Hematološkoj polikliničkoj službi Klinike za unutrašnje bolesti Kliničkoga bolničkog centra Rijeka s dijagnozom nasljedne hemoragijske telangiektazije (Osler-Rendu-Weberove bolesti). Fizikalni pregled otkriva pokazatelje teške anemije: opću sliku slabosti i malaksalosti, krhku i rijetku kosu, izrazito bljedilo kože i sluznica. Prisutne su mjestimične telangiektazije, najizraženije u području usta i nosa. Bolesnica svakodnevno ima obilna krvarenja iz nosa, a nerijetko se javlja i krvarenje iz ždrijela. Bolesnica je izrazito mršava te je razvidan stalan polagani gubitak tjelesne mase.
Prilikom redovitog dolaska u ambulantu vrijednosti koncentracije hemoglobina kreću se od 26 g/L do 60 g/L, a broj eritrocita oko 2,5 × 1012/L, hematokrit 0,210 L/L, a MCV (engl. mean corpuscular volume) 75 fL. Nakon transfuzije krvi hemoglobin poraste najviše do 90 g/L, a broj eritrocita do 3,1 × 1012/L. Zbog čestih transfuzija, RDW (engl. red blood cell distribution width) zadržava vrijednosti oko 20%, što pokazuje izrazitu anizocitozu kao odraz različitih eritrocitnih populacija. Iako oralne i intravenske preparate željeza bolesnica prima redovito, koncentracija serumskog željeza uvijek se kreće oko 1 µmol/L i praćena je povišenim vrijednostima nezasićenog kapaciteta vezivanja željeza u krvnoj plazmi (UIBC) (60 µmol/L), normalnim vrijednostima ukupnog kapaciteta vezivanja željeza u krvnoj plazmi (TIBC) (61 µmol/L), te koncentracijom feritina oko donje granice referentnog intervala (10 µg/L).
Od 2005. godine do danas bolesnica mjesečno regulira anemiju transfuzijama deplazmirane krvi uz prethodnu pripremu kortikosteroidima koji suprimiraju moguću imunološku reakciju primatelja na antigene iz krvi darivatelja. Preparate ljudskog rekombinantnog eritropoetina i željeza te antagoniste H2-receptora za zaštitu želučane sluznice kao i multivitaminske koktele bolesnica prima prema potrebi uz obvezno mirovanje i redovite kontrole.
Jedan od kriterija za postavljanje dijagnoze HHT je postojanje bolesti u krvnog srodnika po prvoj liniji. Utvrditi postojanje bolesti kod roditelja nije moguće s obzirom da su preminuli prije postavljanja dijagnoze u bolesnice. Iz obiteljske anamneze doznaje se kako je otac preminuo od tuberkuloze pluća. Majka je bila anemična i često umorna, što može upućivati na anemiju uzrokovanu nasljednom hemoragijskom telangiektazijom. Brat i sestra bolesnice pokazuju simptome slične njezinima, ali u blažem obliku. Za razliku od sestre kod koje nema potrebe za transfuziološkim liječenjem, brat bolesnice povremeno prima transfuzije krvi.
 
Povijest tijeka bolesti
S obzirom na kasno postavljenu dijagnozu, pojavu simptoma i komplikacija te liječenje, vremenski tijek bolesti može se podijeliti u četiri razdoblja kako je prikazano u tablici 1. Osim nalaza tipičnih za HHT, u bolesnice se tijekom razvoja bolesti i liječenja pojavljuju i nekarakteristični simptomi.
 
Tablica 1. Prikaz tijeka bolesti s obzirom na koncentraciju hemoglobina, broj eritrocita, hematokrit, koncentraciju serumskog željeza te transfuzije deplazmirane krvi. Tumačenje znakova: N - vrijednost unutar referentnog intervala,  – snižene vrijednosti s obzirom na referentni interval
 
 
Zbog simptoma anemije bolesnica se prvi puta 1990. godine upućuje u Hematološku polikliničku službu Klinike za unutrašnje bolesti Kliničkoga bolničkog centra Rijeka. S obzirom na tada učinjene laboratorijske nalaze i status bolesnici je postavljena dijagnoza teške sideropenične anemije te je započeto liječenje preparatima željeza. U oskudnoj medicinskoj dokumentaciji iz tog vremena u anamnezi stoji preboljena tuberkuloza pluća 1986. godine. S dijagnozom sideropenične anemije bolesnica je liječena desetak godina, a nadomjesno liječenje preparatima željeza provođeno je cijelo vrijeme praćenja bolesti i nije znatno popravljalo status željeza i anemiju.
Sedam godina kasnije (1997. godine), kada je bolesnica ponovno detaljno obrađena zbog teške sideropenične anemije, u statusu stoji gubitak tjelesne mase, povremene epistakse, te sve oskudnije menstruacije. Pregled pulmologa upućivao je na inaktivnu tuberkulozu pluća, a nalaz ginekologa bio je uredan. Za razliku od irigografije i rektoskopije koje su pokazale uredan nalaz, ezofagogastroduodenoskopija pokazala je prisutnost dobro ograničenih petehija na više mjesta u želucu. Test prisutnosti okultnog krvarenja u stolici iz tri uzastopna uzorka dao je pozitivan nalaz. U bolesnice su 2000. godine otkriveni polipi glasnica zbog čega je upućena na operacijski zahvat u Klinički bolnički centar Zagreb gdje se, s obzirom na učinjene pretrage tijekom pripreme za zahvat, dijagnoza sideropenične anemije stavlja pod sumnju. Na temelju zadovoljenja kriterija za postavljanje dijagnoze HHT, odnosno Osler-Rendu-Weberove bolesti, bolesnici je utvrđena nova dijagnoza. U razdoblju od 1997. do 2003. godine bolesnica dolazi na redovite kontrolne preglede kada je ispitivana prisutnost okultnog krvarenja koje nije potvrđeno, stanje u probavnom sustavu pratilo se kolonoskopijom i ezofagogastroduodenoskopijom. Slikovne pretrage, osim proširenja petehija sa sluznice želuca na sluznicu dvanaesnika, nisu pokazale promjenu stanja bolesnice niti značajan napredak bolesti tijekom promatranog vremena.
U tom razdoblju bolesti koncentracija hemoglobina kreće se od 70 g/L do 100 g/L uz normalan broj eritrocita (oko 3,5 × 109/L), relativan postotak retikulocita iznad gornje granice referentnog intervala (3,8%) i snižene vrijednosti MCV, oko 67 fL. Vrijednosti koncentracije željeza u serumu kretale su se od 0,7 µmol/L do 11,3 µmol/L, vrijednosti UIBC bile su povišene uz istovremeno nepromijenjenu vrijednost TIBC. Vrijednosti pokazatelja zgrušavanja i hemostaze su tijekom cijeloga razdoblja praćenja bolesnice bile unutar granica referentnih intervala. Pojedini laboratorijski pokazatelji varirali su ovisno o primljenim preparatima željeza i transfuzijama deplazmirane krvi koje bolesnica u tom razdoblju prima prosječno jednom godišnje.
Sljedeće razdoblje bolesti obilježeno je pogoršanjem općeg stanja organizma. Godine 2003. bolesnica je hospitalizirana na Hematološkom odjelu Klinike za unutrašnje bolesti KBC-a Rijeka. Imala je obilne epistakse koje se pojavljuju svakodnevno. Nakon otpusta iz bolnice ambulantne kontrole postale su učestalije, u prosjeku jednom u tri mjeseca, a pri svakom kontrolnom pregledu bolesnica prima i transfuzije deplazmirane krvi uz prethodnu pripremu kortikosteroidima. U tom su se razdoblju vrijednosti koncentracije hemoglobina kretale od oko 45 g/L po dolasku do oko 95 g/L nakon transfuzije deplazmirane krvi. Broj eritrocita bio je unutar referentnog intervala, ali je vrijednost hematokrita u prosjeku bila niska, oko 0,250 L/L. Vrijednost koncentracije željeza bila je oko 1,5 µmol/L, TIBC se kretao prema gornjoj vrijednosti referentnog intervala, oko 73 µmol/L. U tom se razdoblju pojavljuje nalaz snižene vrijednosti feritina (7 µg/L). Pozitivan test okultnog krvarenja upućuje na krvarenje u probavnom sustavu dok su pretrage zgrušavanja bile i dalje uredne. Bolesnici je također učinjena višeslojna kompjutorizirana tomografija (MSCT) mozga koja je pokazala na malom dijelu patološki promijenjene krvožilne strukture u smislu kapilarnih telangiektazija, što odgovara dijagnozi. MSCT prsnog koša pokazao je ostatke upale, vjerojatno preboljene tuberkuloze pluća. U srednjem režnju desnoga plućnog krila dokazana je poveznica između plućne arterije i vene, tj. arteriovenska malformacija, što je značajka dijagnosticirane HHT.
Značajke posljednjeg razdoblja bolesti (od 2005. godine do danas) izrazito su niske vrijednosti hemoglobina i redovito transfuzijsko liječenje kao što je prethodno opisano.
 
Rasprava
Rezultat vrlo niske koncentracije hemoglobina u laboratoriju treba uvijek pobuditi dodatnu pažnju prilikom procjene nalaza. Vrijednosti od 26 g/L najprije će pobuditi sumnju u predanalitičku pogrješku, npr. nepravilno vađenje, uzorak razrijeđen infuzijskom otopinom ili postojanje mikrougruška koji je onemogućio ispravnu analizu. Međutim, isključi li se predanalitička pogrješka, osim što se rečene vrijednosti mogu očekivati u bolesnika s obilnim krvarenjem uz akutnu ugroženost životnih funkcija, moguć je takav nalaz i u bolesnika s kroničnim bolestima, upravo kao što je opisani slučaj bolesnice s nasljednom hemoragijskom telangiektazijom.
Ograničenja prikaza ovog slučaja proizlaze iz nedostatne medicinske dokumentacije. S obzirom kako se bolesnica liječila u više zdravstvenih ustanova tijekom dugog niza godina, a medicinska dokumentacija nije sustavno objedinjena, pojedinim nalazima nije moguće ući u trag.
Izrazita anemija, kakva je prisutna kod prikazane bolesnice, nije karakterističan nalaz za HHT te je svega dvadesetak takvih slučajeva dosad zabilježeno u literaturi (7). Anemija se navodi najčešće kao posljedica kroničnog krvarenja u probavni sustav, a rjeđe obilnih epistaksi (7). U prikazane bolesnice epistakse se počinju pojavljivati u kasnijoj životnoj dobi (oko tridesete godine života), što je u 90% slučajeva prva manifestacija HHT koja se uobičajeno pojavljuje oko dvadesete godine života (8). Međutim, krvarenja iz nosa kod bolesnice s godinama postaju obilnija i učestalija te se sada javljaju svakodnevno. Iz povijesti bolesti vidljivo je i jače krvarenje iz ždrijela, a ezofagogastroduodenoskopija kod bolesnice osim petehijalnih krvarenja sluznice želuca i dvanaesnika nikada nije sa sigurnošću dokazala značajnije krvarenje karakteristično za HHT. Iako je test na okultno krvarenje u nekoliko navrata bio pozitivan, bolesnici s obilnim epistaksama često progutaju velike količine krvi koje daju pozitivan test na okultno krvarenje (9). Kronična, po život opasna anemija uz izrazito snižene vrijednosti serumskog željeza i feritina kod prikazane bolesnice vjerojatno su posljedica čestih epistaksi. Za razliku od koncentracije željeza i feritina koje su u suglasnosti s literaturnim podatcima, vrijednosti ukupnog kapaciteta vezivanja željeza u plazmi bolesnice nisu povišene kao što bi se moglo očekivati (10). Laboratorijski rezultati pokazatelja zgrušavanja u prikazane bolesnice tijekom čitavog tijeka bolesti ne pokazuju patološke vrijednosti i broj trombocita je normalan, što je suglasno s objavljenim podatcima koji ukazuju kako osobe oboljele od HHT imaju normalnu funkciju trombocita i urednu koagulaciju (11).
Osim pojave kožnih i sluzničkih telangiektazija, bolest uključuje i abnormalne poveznice između većih arterija i vena – arteriovenske malformacije. Organi koji su najčešće pogođeni ovakvim abnormalnostima su pluća, jetra, mozak i probavni sustav (12). Kompjutoriziranom tomografijom prsnog koša u bolesnice dokazana je plućna arteriovenska malformacija, međutim bez izraženih plućnih simptoma. Najčešće visceralne manifestacije bolesti uključuju upravo pojavu plućnih arteriovenskih malformacija (30%). Također se procjenjuje da 60–70% svih plućnih arteriovenskih malformacija nastaje kod oboljelih od HHT (13). Bolesnici su često bez izraženih simptoma, ali pokazuju znakove zaduhe i umora koji mogu biti i posljedica anemije. MSCT prsnog koša u prikazane bolesnice osim arteriovenskih malformacija otkriva i tragove preboljene tuberkuloze pluća. Povezanost tuberkuloze pluća i plućnih arteriovenskih malformacija rijetko se navodi u literaturi, no takvi su slučajevi ipak opisani (14,15). Međutim, postoje opisani slučajevi i pogrješno dijagnosticirane tuberkuloze pluća za koje je kasnije utvrđeno kako se radi o arteriovenskoj malformaciji u bolesnika s HHT (16). Jedna od značajki tuberkuloze jest angiogeneza u upalnom tkivu u svrhu pojačane opskrbe krvlju, a novostvorene krvne žile slabije su kvalitete, što dovodi do nastanka malformacija (14). U slučaju prikazane bolesnice moguće je da je tuberkuloza pluća dodatno potakla stvaranje abnormalnih arteriovenskih poveznica. S druge strane, abnormanosti na razini kapilara, kakve su prisutne u bolesnice, mogu biti podloga za brži razvoj infekcije poput tuberkuloze od kojih bi se inače zdravi organizam uspješno obranio. Slikovnom pretragom kakva je kompjutorizirana tomografija ne može se sa sigurnošću utvrditi vremenski slijed patoloških događanja u plućima.
Kompjutorizirana tomografija mozga bolesnice pokazuje manje vaskularne promjene koje također odgovaraju HHT, no zahvaćenost mozga promjenama karakterističnima za bolest nalazi se u malom (< 10%) postotku bolesnika (17). Vaskularne promjene u mozgu mogu dovesti do akutnih neuroloških komplikacija kao npr. ishemijskog infarkta mozga ili moždanog apscesa. Osim vaskularnih razloga komplikacije nastaju i kao posljedica arteriovenskih poveznica u plućima koje su uzrok slabijeg filtriranja krvi na razini kapilara, što pospješuje stvaranje tromba. Dospiju li u sistemsku cirkulaciju, trombi mogu zapriječiti krvne žile vitalnih organa te upravo iz tog razloga, čak i u slučaju najblažih plućnih simptoma, bolesnici mogu podleći akutnim neurološkim komplikacijama (17,18).
Liječenje HHT je simptomatsko s obzirom kako se radi o nasljednoj bolesti. Jedini pravi lijek bila bi genska terapija koja je za sada nedostupna. U liječenju i praćenju tijeka bolesti u razvijenim zdravstvenim sustavima moguća je potpora centara za HHT gdje se provodi i gensko testiranje na mutacije koje su dokazano povezane s bolešću (3-5). Sukladno današnjim mogućnostima liječenje se temelji na zaustavljanju akutnog krvarenja iz nosa te preventivnim mjerama. Nažalost, svi su pristupi liječenu epistaksi najčešće kratkotrajnog učinka. Osim zaustavljanja krvarenja, oboljeli od HHT imaju potrebu za stalnim transfuzijama krvi koje ovise o jačini krvarenja. Opisana bolesnica je od primanja transfuzije krvi jednom godišnje kroz razdoblje od deset godina razvila potrebu za transfuzijom krvi jednom mjesečno uz primjenu ljudskoga rekombinantnog eritropoetina. Oboljeli također obvezno primaju preparate željeza, što ovisi o stupnju sideropenije.
Nasljedna hemoragijska telangiektazija je za bolesnika izrazito iscrpljujuća bolest progresivnog tijeka. Osim samom bolešću, pacijenti su pogođeni i dugotrajnom iscrpljujućom terapijom, stalnim kontrolama, a često i pogrešnom dijagnozom. Prikazom ovog slučaja namjera nam je bila upozoriti na mogućnost relativno rijetkih kroničnih stanja koja znatno utječu na laboratorijske nalaze, a koji mogu među prvim znacima ukazati na postojanje bolesti te potrebu pažljivog postavljanja dijagnoze, posebice sa sindromom anemije čija etiopatogeneza može biti vrlo složena i različita.
 
Literatura
1.    Sadick H, Sadick M, Götte K, Naim R, Riedel F, Bran G, et al. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: an update on clinical manifestations and diagnostic measures. Wien Klin Wochenschr 2006;118/3-4:72-80.
2.    Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, Faughnan ME, Hyland RH, Westermann CJ, et al. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet 2000; 91:66-7.
3.    McAllister KA, Grogg KM, Johnson DW, Gallione CJ, Baldwin MA, Jackson CE, et al. Endoglin, a TGF-β binding protein of endothelial cell, is the gene for hereditary haemorrhagic telangiectasia type 1. Nat Genet 1994;8:345-51.
4.    Johnson DW, Berg JN, Baldwin MA, Gallione CJ, Marodel I, Yoon S-J, et al. Mutations in the activin receptor-like kinase 1 gene in hereditary haemorrhagic telangiectasia type 2. Nat Genet 1996;13:189-95.
5.    Abdalla SA, Letarte M. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: current views on genetics and mechanisms of disease. J Med Genet 2006;43:97-110.
6.    Bergler W, Götte K. Hereditary hemorrhagic telangiectasias: a challenge for the clinician. Eur Arch Otorhinolaryngol 1999;256:10-15.
7.    dos Santos JWA, Dalcin TC, Neves KR, Mann KC, Pretto GLN, Bertolazi AN.Hereditary hemorrhagic telangiectasia: a rare cause of severe anemia. J Bras Pneumol 2007;33(1):109-12.
8.    Haitjema T, Balder W, Disch FJM, Westermann CJJ. Epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Rhinology 1996;34:176-8.
9.    Kjeldsen AD, Kjeldsen J. Gastrointestinal bleeding in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Gastroenterol 2000;95:415-8.
10. Chu KM, Lai EC, Ng IO. Hereditary hemorrhagic telangiectasis involving the ampulla of Vater presented with recurrent gastrointestinal bleeding. Am J Gastroenterol 1993;88:1116-9.
11. Shah RK, Dhingra JK, Shapshay SM. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: a review of 76 cases. Laryngoscope 2002;112(5):767-73.
12. Guttmacher AE, Marchuk DA, White RI. Hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 1995;333:918-24.
13. Dines DE, Arms RA, Bernatz PE, Gomes MR. Pulmonary arteriovenous fistulas. Mayo Clinic Proc 1974;49:460-5.
14. Denlinger CE, Egan TM, Jones DR. Acquired systemic-to-pulmonary arteriovenous malformation secondary to Mycobacterium tuberculosis empyema. Ann Thorac Surg 2002;74:1229-31.
15. Rajesh T, Devasahayam JC, Chacko J, Ponnaiya J. Pulmonary arteriovenous malformation in a patient with tuberculosis – an association? Eur J Cardiothorac Surg 2006;30:405-7.
16. Yoong JKC, Htoo MM, Jeyaseelan V, Ng DCC. Hereditary haemorrhagic telangiectasia with pulmonary arteriovenous malformations: a treatable cause of thromboembolic cerebral events. Singapore Med J 2004;45(7):334-6.
17. Sabbá C. A rare and misdiagnosed bleeding disorder: hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Thromb Haemost 2005;3(10):2201-10.
18. Faughnan ME, Lui YW, Wirth JA, Pugash RA, Redelmeier DA, Hyland RH, et al. Diffuse pulmonary arteriovenous malformations: characteristics and prognosis. Chest 2000;117:31–8.