Contact

Daria Pašalić
Editor-in-Chief
Department of Medical Chemistry, Biochemistry and Clinical Chemistry
Zagreb University School of Medicine
Šalata ul 2.
10 000 Zagreb, Croatia
Phone +385 (1) 4590 205; +385 (1) 4566 940
E-mail: dariapasalic [at] gmail [dot] com

Useful links

Izvorni znanstveni članak:

Steven J. Wagner1, Iasmina M. Craici1, Marie C. Hogan1, Kent R. Bailey2, Vesna D. Garovic1. Učinak rane dijagnoze i ishodi liječenja rodilja i fetusa u bolesnica sa sindromom HELLP. Biochemia Medica 2007;17(1):60-70.
 
1Odjel za nefrologiju i hipertenziju, Klinika za medicinu, Medicinski fakultet Klinike Mayo, Rochester, Minnesota, SAD;
2Klinika za biostatistiku, Medicinski fakultet Klinike Mayo, Rochester, Minnesota, SAD
 
Corresponding author: garovic [dot] vesna [at] mayo [dot] edu
 
Sažetak
 
Uvod: Sindrom HELLP, težak oblik preeklampsije kojega klinički karakterizira hemoliza, povišeni jetreni enzimi, te mali broj trombocita, prvi je put opisan 1982. godine.
Materijali i metode: Kako bismo procijenili utjecaj identificiranja ovoga sindroma na ishode liječenja rodilja i fetusa, proveli smo retrospektivnu studiju i pregledali dokumentaciju bolesnica s preeklampsijom liječenih u Klinici Mayo prije i nakon 1982. godine. Načinili smo retrospektivnu dijagnozu sindroma HELLP u 11 od 146 bolesnica liječenih zbog preeklampsije prije 1982. godine. Usporedili smo ishode trudnoće u nasumce odabranoj skupini 24 žene sa sindromom HELLP koje su liječene u Klinici Mayo između 1986. i 1994. godine.
Rezultati: Nismo zapazili statistički značajnu razliku među demografskim podatcima o rodiljama ili dijagnostičkim laboratorijskim nalazima. Smrtnost fetusa je bila značajno viša prije 1982. godine. Pojavnost i težina akutnog zatajenja bubrega i drugih skupnih komplikacija kod rodilja (uključujući plućni edem, pleuralni izljev, perikardijski izljev, unutarmoždano krvarenje, konvulzije, hepatičku nekrozu, te odignuće mrežnice) bili su značajno veći prije 1982. godine. Nakon te godine vrijeme od dijagnoze do porođaja bilo je značajno kraće (2,5 u odnosu na 14 dana), a za bolesnice je bilo vjerojatnije da će primiti profilaksu protiv konvulzija magnezijevim sulfatom. Zabilježena je i tendencija većega broja carskih rezova i poticanja trudova u žena liječenih nakon 1982. godine.
Zaključci: Navedena zapažanja ukazuju da je prepoznavanje sindroma HELLP kao zasebnoga kliničkog sindroma dovelo do poboljšanih ishoda trudnoće vjerojatno zbog pravodobnije dijagnoze i ranijeg završetka trudnoće.
Ključne riječi: sindrom HELLP, preeklampsija, ishodi liječenja rodilja, ishodi liječenja fetusa; intrauterina fetalna smrt
 
Uvod
 
Preeklampsija je poremećaj specifičan za trudnoću kojega klinički karakterizira hipertenzija (krvni tlak ≥ 140/90 mm Hg) i proteinurija (≥ 300 mg u 24-satnoj mokraći). Ona zahvaća približno 5% trudnoća i ostaje glavni uzrok pobolijevanja i smrtnosti rodilja i fetusa u svijetu (1). Etiologija i patogeneza ovoga poremećaja ostaju neriješeni, a posljedica toga je nedostatak razvijanja specifičnih mogućnosti sprječavanja i liječenja. Klinički spektar ove bolesti pokriva široki raspon manifestacija, od blagih oblika hipertenzije i proteinurije do teških oblika kao što su eklampsija, konvulzivni oblik bolesti, te sindrom HELLP. Skraćenica HELLP (engl. Hemolysis, Elevated Liver enzymes, and Low Platelet count, tj. hemoliza, povišeni jetreni enzimi i mali broj trombocita) skovana je 1982. godine (2), a odnosi se na specifične laboratorijske patološke vrijednosti koje su karakteristične za taj oblik preeklampsije. Značajno je da su hemoliza i mali broj trombocita prepoznati kao komplikacije teške hipertenzivne bolesti u trudnoći prije više od 100 godina. HELLP zahvaća približno deset posto svih trudnoća s preeklampsijom/eklampsijom. U 70% bolesnica sindrom HELLP se razvija prije porođaja, u drugom ili trećem tromjesečju trudnoće, a u 30% bolesnica razvija se nakon porođaja. Obično ga najavljuju neurološki simptomi i znakovi, epigastrična bol ili bol u desnom gornjem kvadrantu, sistolički krvni tlak > 160 mm Hg ili dijastolički krvni tlak > 110 mm Hg u 50% bolesnica, proteinurija u 94% te akutno zatajenje bubrega u 7,4% bolesnica (3,4,5). Medicinski tretman obično se sastoji od profilakse protiv konvulzija magnezijevim sulfatom (6) te liječenja hipertenzije kod vrijednosti krvnoga tlaka > 150/100 mm Hg.
Istraživanja ishoda trudnoća kompliciranih sindromom HELLP ukazala su na povećane rizike za diseminiranu intravaskularnu koagulopatiju, kidanje posteljice, akutno zatajenje bubrega, plućni edem, subkapsularni hematom jetre, te odignuće mrežnice (7,8). Zbog takvih se rizika prisutnost sindroma HELLP od vremena njegova početnog opisa smatrala glavnom indikacijom za neodgodivi porođaj. Zbog toga se, pak, malo zna o prirodnom toku i ishodima trudnoće u neliječenih bolesnica, tj. onih koje su liječene konzervativno unatoč prisutnosti kliničkih znakova i laboratorijskih abnormalnosti indikativnih za taj sindrom.
Ciljevi ove studije bili su: i) proučiti prirodni tok sindroma HELLP u bolesnica liječenih radi preeklampsije prije 1982. godine, tj. prije njegova prepoznavanja kao zasebnog sindroma, koje su retrospektivno ispunjavale dijagnostičke kriterije, i ii) istražiti je li pojačana svijest o sindromu HELLP nakon 1986. rezultirala pravodobnijom dijagnozom, ranijim liječenjem, te stoga i poboljšanim ishodima za rodilje i fetuse.
 
Materijaliimetode
Odabir ispitanica
Protokol istraživanja je odobrio Nadzorni odbor Klinike, a sve su ispitanice pristale na uporabu njihove dokumentacije za potrebe istraživanja. Relevantni su klinički podatci izdvojeni iz dokumentacije bolesnica s preeklampsijom liječenih u Klinici Mayo prije i nakon 1982. godine.
Retrospektivna dijagnoza sindroma HELLP u 11 od 146 bolesnica liječenih od preeklampsije/eklampsije prije 1982. godine potvrđena je prisutnošću mikroangiopatske hemolitičke anemije, povišenih jetrenih enzima i trombocitopenije prema sljedećim prethodno prihvaćenim dijagnostičkim kriterijima (4,9):
Dokazi o intravaskularnoj hemolizi:
-          Smanjenje hemoglobina s barem jednim od sljedećeg:
-          Patološki razmaz periferne krvi (šistociti)
-          Povišena aktivnost laktat-dehidrogenaze (LD), viša od 600 U/L
-          Povišeni ukupni bilirubin, jednak ili viši od 1,2 mg/dL
Povišeni jetreni enzimi:
-          Aspartat-aminotransferaza (AST) > 70 U/L
-          LD > 600 U/L
Mali broj trombocita:
-          Broj trombocita manji od 100 x 109/L
Na temelju istoga skupa mjerila dijagnoza sindroma HELLP je provjerena u nasumce odabranoj skupini od 24 žene liječene zbog sindroma HELLP tijekom razdoblja od 1986. do 1994. godine. Godina 1986. je izabrana kao donji raspon za kontrolnu skupinu kako bi se ostavilo nekoliko godina da HELLP postane široko prepoznati sindrom koji iziskuje hitnu pozornost. Treba spomenuti da su sve bolesnice imale istodobnu dijagnozu preeklampsije definiranu krvnim tlakom (≥ 140/90 mm Hg) i proteinurijom (≥ 300 mg u 24-satnoj mokraći) (1). Perinatalna smrtnost je uključivala smrti koje su se zbile tijekom kasne trudnoće (po 22 puna tjedna trudnoće i kasnije), tijekom porođaja, te do 7 punih dana života novorođenčeta.
Prikupljanje podataka
Prikupljeni su sljedeći podatci: dob rodilje, trajanje trudnoće, način porođaja, smrtnost rodilja, intrauterina fetalna smrt, komplikacije kod rodilja (plućni edem, pleuralni izljev, perikardijski izljev, unutarmoždano krvarenje, konvulzije, kidanje posteljice, ruptura jetre, te odignuće mrežnice), vrijeme od dijagnoze do poroda, profilaksa protiv konvulzija s MgSO4, te laboratorijski rezultati. Akutno zatajenje bubrega bilo je definirano kao porast kreatinina u serumu od 1,5 puta ili smanjenje brzine glomerularne filtracije za više od 25% u usporedbi s osnovnim vrijednostima (10). Nije utvrđena razlika između skupina s obzirom na težinu bolesti određenu klasifikacijom Mississippi koja koristi broj trombocita za definiranje sindroma HELLP kao teškog (≤ 50 x 109/L), umjerenog (50 - 100 x 109/L), ili blagog (> 100 x 109/L) (11). Usto, demografski podatci za rodilje te vrijednosti dijagnostičkog laboratorija bile su slične između skupina (Tablica 1.).
 
Tablica 1. Karakteristike rodilja i dijagnostički laboratorijski podatci za sindrom HELLP.
 
Statistička analiza
U opisnoj su se statistici za kvantitativna obilježja koristili medijani i interkvartilni rasponi, a za kategorijska obilježja postotci. Statistički postupci obuhvaćaju Wilcoxonov test sume rankova za kontinuirane varijable, Fisherov egzaktni test za kategorijske varijable, točno zaključivanje temeljem uređenih kontingencijskih tablica, dok je Kaplan-Meierova metoda korištena za analizu vremena do događaja. P vrijednost od 0,05 bila je unaprijed određena kao statistički značajna.
 
Rezultati
Glavni ishodi
U našoj je istraživanoj populaciji postotak perinatalnih smrti bio značajno viši prije 1982. godine. U toj je skupini 8 od 11 dojenčadi (73%) bilo mrtvorođeno (N = 7), ili je umrlo nekoliko sati nakon porođaja (N = 1). Nasuprot tome, samo je jedno od 24 (4%) djece koja su se rodila nakon 1986. bilo mrtvorođeno. Ta je razlika statistički značajna (P < 0,001). Nije bilo razlike u postotku smrtnosti rodilja između skupina: 1 od 11 rodilja je umrla prije 1982., a 1 od 24 je umrla nakon 1986. godine (P = 0,5) (Tablica 2).
 
Tablica 2. Usporedbe glavnih ishoda između dvije skupine
 
 
Komplikacije kod rodilja
Prije 1982. godine, u značajno se više žena sa sindromom HELLP razvilo bubrežno zatajenje (63,6% prema 20,8%, P = 0,02). U tih je bolesnica bio i vršni medijan kreatinina veći (1,45 mg/dL prema 0,95 mg/dL, P = 0,007). Nije bilo razlike u broju žena kod kojih je bila potrebna dijaliza (1 od 11 prema 0 od 24, P = 0,3).
Osim bubrežnog zatajenja, također smo izračunali “broj komplikacija” koji je predstavljao zbroj svih drugih komplikacija zabilježenih u medicinskoj dokumentaciji. Komplikacije koje su bile uključene u taj broj bile su plućni edem, pleuralni izljev, perikardijski izljev, odignuće mrežnice, hepatička nekroza, unutarmoždano krvarenje, te konvulzije. Utvrdili smo da su žene liječene prije 1982. godine imale značajno više ukupnih komplikacija (P = 0,012) te da je ukupan broj žena s bilo kojom vrstom komplikacija bio značajno viši u toj skupini (56,6% prema 12,5%, P = 0,015) (Tablica 3).
 
Tablica 3. Usporedbe komplikacija kod rodilja između dviju skupina.
 
Promjene u praksi
Nakon prepoznavanja tog poremećaja, liječenje žena sa sindromom HELLP je promijenjeno. Najvažnije je da je postojao značajan pad u duljini vremena između pojave poremećaja te živorođenog ili mrtvorođenog djeteta (14 dana prije za 1982. prema 2,5 dana nakon 1982., P < 0,001). Nakon 1982. godine zabilježena je marginalno značajna tendencija prema povećanju broja žena porođenih poticanjem trudova ili carskim rezom u odnosu na spontani porod (P = 0,08). Također, više je žena liječeno magnezijem kao profilaksom protiv konvulzija, premda to može biti odraz promjena u praktičnom liječenju koje su se tijekom vremena dogodile neovisno o prepoznavanju poremećaja HELLP kao sindroma (Tablica 4).
 
Tablica 4. Usporedbe razlika u praksi (vrijeme do i način porođaja, profilaksa magnezijevim sulfatom) između dviju skupina.
 
 
Rasprava
 
Naša studija pruža dokaze o tome da je definicija poremećaja HELLP kao zasebnoga kliničkog sindroma dovela do poboljšanih ishoda trudnoće, vjerojatno zbog pravodobnije dijagnoze koja je uzrokovala raniji završetak trudnoće. Trudnoće žena kojima je dijagnosticiran sindrom HELLP nakon 1982. godine bile su završene s medijanom od 2,5 dana nakon manifestacije, što je u skladu s postojećom praksom koja zahtijeva porođaj bolesnica sa strogo definiranim sindromom HELLP (tj. prisutnost sva 3 dijagnostička kriterija) tijekom 48 sati ili manje od postavljanja dijagnoze. Nasuprot tome, porođaj žena prije 1982. godine događao se uz medijan od 14 dana nakon konzervativne obrade. Usto, naše istraživanje ukazuje da su prije 1982. godine u žena primljenih radi patoloških laboratorijskih nalaza koji su retrospektivno ukazivali na sindrom HELLP, trudnoće bile povezane sa značajnim pobolom i smrtnošću rodilja te postotkom perinatalnih smrti.
Slično kao što je to učinjeno u prethodnim studijama (8), i mi izvještavamo da su žene sa sindromom HELLP izložene riziku komplikacija kao što su plućni edem, pleuralni izljev, perikardijski izljev, odignuće mrežnice, hepatička nekroza, unutarmoždano krvarenje i konvulzije, s time da su žene liječene prije 1982. bile izložene većem riziku za te komplikacije u usporedbi sa ženama liječenima nakon 1982. godine. Osim toga, žene koje su liječene prije 1982. imale su ozbiljnije bubrežno oboljenje kako s obzirom na pojavnost tako i težinu akutnog bubrežnog zatajenja. Najizrazitija razlika je zapažena s obzirom na fetalne ishode: većina trudnoća (73%) prije 1982. završila je ili intrauterinom smrću fetusa ili gubitkom djeteta, dok je samo jedna intrauterina fetalna smrt zabilježena nakon 1982. godine. Agresivnije liječenje nakon 1982. je nadalje očito u tendenciji prema većem broju trudnoća koje su završene na vrijeme, bilo poticanjem trudova ili carskim rezom. Konačno, više je žena nakon 1982. godine liječeno magnezijevim sulfatom i to na temelju dokaza koji su poduprli uporabu magnezijevog sulfata za profilaksu konvulzija (12). Kako se dijagnoza sindroma HELLP uvelike temelji na patološkim laboratorijskim nalazima, naše istraživanje ističe ulogu pravovremenoga laboratorijskog ispitivanja te iskusnost laboratorijskih stručnjaka u dijagnozi i daljnjem praćenju takvih bolesnica.
Unatoč proaktivnom pristupu i neodgođenom porođaju, žene koje su liječene nakon 1982. godine još uvijek su imale značajne komplikacije premda u mnogo nižim postotcima nego žene koje su liječene konzervativnije prije 1982. Ovi rezultati proširuju prijašnja izvješća o nepovoljnim maternalnim-perinatalnim ishodima u žena sa sindromom HELLP (3,13-16) te naglašavaju potrebu za daljnjim istraživanjem u ovom području koje može rezultirati učinkovitijim dijagnostičkim i terapijskim strategijama.
Ograničenja naše studije odnose se na to što je osmišljena kao retrospektivna. Razumljivo je da su za bolesnice prije 1982. laboratorijski parametri koji su olakšali retrospektivnu dijagnozu sindroma HELLP mogli biti dostupni samo za bolesnice koje su bile vrlo bolesne; time su ujedno suzili odabir na izrazito loše ishode trudnoće te rezultirali visokom perinatalnom smrtnošću (73%) o kojoj ovdje izvještavamo. Taj se, međutim, postotak značajno ne razlikuje od gornjeg raspona perinatalne smrtnosti za koju je objavljeno da je dosezala čak 60% i nakon prepoznavanja sindroma HELLP od 1982. godine (4). S druge strane, izvještavamo o relativno niskoj perinatalnoj smrtnosti nakon 1982. godine, tj. 4,2%. Ona je vjerojatno odraz ne samo pravovremene dijagnoze i liječenja sindroma HELLP već i dostupnosti uznapredovale perinatalne skrbi u centru za tercijarnu skrb. Unatoč tim ograničenjima, naši podatci jasno ukazuju na poboljšane ishode kod rodilja i fetusa nakon 1982. godine kad kliničko prepoznavanje sindroma HELLP obično dovodi do neodgodivog porođaja.
Neki su autori ukazali na intravenozni deksametazon kao terapiju kojom se povećava broj trombocita i poboljšavaju patološki nalazi funkcije jetre (17). Takav je pristup doveo do skromnog odgađanja poroda (č25 sati) i nije široko prihvaćen. U suprotnosti s preeklampsijom, koja se obično zbiva tijekom prve trudnoće, sindrom HELLP ima tendenciju pojavljivanja u višerotkinja. Razvijanje sindroma HELLP mogu najaviti epigastrični bol i klinički znakovi i simptomi teške preeklampsije, premda se sindrom može razviti u bolesnica bez značajne hipertenzije i/ili proteinurije. U do 30% bolesnica simptomi i znakovi sindroma HELLP razviju se samo u razdoblju nakon porođaja (4). Postavljanje konačne dijagnoze ovisi o dobivanju laboratorijskih nalaza i traženju obilježja koja definiraju sindrom HELLP tako što se zahtijeva potpuna krvna slika s razmazom periferne krvi, LD, AST, ALT u serumu. Jednom kad je dijagnoza sindroma ustanovljena, tijek bolesti može se nadgledati praćenjem hematokrita, broja trombocita, aktivnosti LD, AST i ALT svakih 6 sati. Broj trombocita je važan ne samo za dijagnozu već i za procjenu težine bolesti (11). Značajno je da se ruptura jetre, koja je jedna od najtežih komplikacija sindroma HELLP, tipično događa u bolesnica s ustanovljenom trombocitopenijom i krajnje povišenim jetrenim enzimima.
Razvoj sindroma HELLP s obzirom na laboratorijske abnormalnosti tijekom peripartalnog razdoblja proučavali su Martin i sur. na 158 bolesnica s tim sindromom koje su bile obrađene u istom tercijarnom referalnom centru (18). Autori su zabilježili tendenciju opadanja broja trombocita 24-48 sati nakon porođaja, dok su istovremeno aktivnosti LD tipično dostizale vršne vrijednosti. U bolesnica bez komplikacija sindrom je bio najavljen rastućim brojem trombocita i tendencijom sniženja aktivnosti LD do četvrtog dana poslije porođaja. Zbog toga su serijska mjerenja aktivnosti LD i broja trombocita dva najbolja biljega tijeka bolesti. Kako porast aktivnosti LD može odražavati oštećenje jetre i hemolizu, daljnje se informacije mogu dobiti analizom izoenzima LD: porast LD 1 i LD 2 odražava težinu hemolize, a oštećenje jetre rezultira povišenim LD 5. Porast aktivnosti AST i ALT je znak oštećenja jetre i zbiva se tipično prije razvoja bilijarnog začepljenja koje se, pak, ogleda u povišenim vrijednostima bilirubina i alkalne fosfataze. Dodatne pretrage koje mogu pomoći u dijagnozi i praćenju bolesnica sa sindromom HELLP obuhvaćaju haptoglobin, magnezij, te koncentraciju glukoze. Sniženje koncentracije haptoglobina predstavlja osjetljivi biljeg hemolize, niske koncentracije glukoze mogu biti biljegom teškog oštećenja jetre, a koncentracije magnezija serijski se prate kako bi se osiguralo postizanje primjerenih koncentracija (č6 mg/dL) i tako s jedne strane spriječile konvulzije, a s druge nakupljanje otrovnih koncentracija, posebice u bolesnica s osnovnom bubrežnom insuficijencijom. Usto, sve bi bolesnice trebale proći laboratorijsko ispitivanje koje se provodi za bolesnice sa sumnjom na ili potvrđenom preeklampsijom, a koje uključuje analizu mokraće sa slučajnim ili 24-satnim određivanjem proteina, ureje, kreatinina, te elektrolita u serumu. Klinički gledano, krvni tlak i izlučivanje mokraćetrebalo bi pratiti svakog sata. Na kraju, daljnje mjerenje parametara zgrušavanja, kao što su fibrinogen, produkti razlaganja fibrina ili D-dimera, te protrombinskog i parcijalnoga tromboplastinskog vremena može olakšati dijagnozu potrošne koagulopatije, tj. stanja koje se pojavljuje u 15-20% trudnoća sa sindromom HELLP (8,19).
Potpuni laboratorijski profil sindroma HELLP može biti odsutan u do 50% bolesnica (19). U slučajevima djelomičnoga sindroma HELLP, kada su prisutna jedno ili dva no ne i sva tri obilježja sindroma, čini se da postotak teških komplikacija nije tako visok kao u slučajevima kada su ispunjeni svi kriteriji. Stoga adekvatno i pravovremeno laboratorijsko ispitivanje nije važno samo za početnu dijagnozu, već i za određivanje potpune prognoze.
Razlozi zašto se u nekih žena s preeklampsijom razvije sindrom HELLP, a u ostalih ne ostaju slabo razjašnjeni (20). Novija su, međutim, istraživanja naznačila da se u žena s tim sindromom zapažaju povišene koncentracije topljivog koreceptora transformirajućeg čimbenika rasta b, endoglina (21) koji može djelovati zajedno s topljivom fms-sličnom tirozin-kinazom 1 (sFlt-1) za koju je ranije dokazano da je povišena u serumu bolesnica s preeklampsijom (22). sFlt-1 može doprinijeti patogenezi preeklampsije vezanjem i neutralizacijom vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF) i time smanjiti koncentracije slobodnog VEGF koje su nužne za aktivnu angiogenezu fetusa i posteljice u trudnoći. Do danas, međutim, mjerenja tih čimbenika u mokraći i serumu nisu, uz sadašnje tehnike, postala klinički pouzdanim pomagalima za probir.
 
Zaključak
 
U sažetku, zaključujemo da je prepoznavanje sindroma HELLP kao varljivog i teškog oblika preeklampsije 1982. godine rezultiralo poboljšanim ishodima kod rodilja i fetusa, uglavnom zbog općeprihvaćene prakse neodgodivih porođaja. Kako se sindrom očituje kao kombinacija laboratorijskih abnormalnosti koje uključuju hemolizu, patološke rezultate jetrenih pretraga i trombocitopeniju, sve više se cijeni uloga laboratorijskih stručnjaka u dijagnozi, serijskom praćenju i terapiji takvih bolesnica (9).
 
Zahvale
Zahvaljujemo gđama Heather J. Wiste i Christini M. Wood za pomoć kod statističkih analiza.
 
Literatura/References
 
 1.   Anonymous. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2000;183(1):S1-S22.
 2.   Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count: a severe consequence of hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1982;142(2):159-67.
 3.   Sibai BM, Taslimi MM, el-Nazer A, Amon E, Mabie BC, Ryan GM. Maternal-perinatal outcome associated with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets in severe preeclampsia-eclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1986;155(3):501-9.
 4.   Sibai BM. The HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets): much ado about nothing? Am J Obstet Gynecol. 1990;162(2):311-6.
 5.   Sibai BM, Villar MA, Mabie BC. Acute renal failure in hypertensive disorders of pregnancy. Pregnancy outcome and remote prognosis in thirty-one consecutive cases. Am J Obstet Gynecol. 1990;162(3):777-83.
 6.   Altman D, Carroli G, Duley L, Farrell B, Moodly J, Neilson J, et al. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? The Magpie Trial: a randomised placebo-controlled trial. The Lancet. 2002;359(9321):1877-90.
 7.   Egerman RS, Sibai BM. HELLP syndrome. Clin Obstet Gynecol 1999;42(2):381-9.
 8.   Sibai BM, Ramadan MK, Usta I, Salama M, Mercer BM, Friedman SA. Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP syndrome). Am J Obstet Gynecol. 1993;169(4):1000-6.
 9.   Jones SL. HELLP! A cry for laboratory assistance: a comprehensive review of the HELLP syndrome highlighting the role of the laboratory. Hematopathol Mol Hematol. 1998;11(3-4):147-71.
10.   Bellomo R, Ronco C, Kellum J, Mehta R, Palevsky P, workgroup tA. Acute renal failure - definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Critical Care. 2004;8(4):R204 - R212.
11.   Martin JN, Jr., Blake PG, Lowry SL, Perry KG, Jr., Files JC, Morrison JC. Pregnancy complicated by preeclampsia-eclampsia with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count: how rapid is postpartum recovery? Obstet Gynecol. 1990;76(5 Pt 1):737-41.
12.   Sibai BM. Magnesium sulfate is the ideal anticonvulsant in preeclampsia-eclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1990;162(5):1141-5.
13.   Moodley J. Maternal deaths associated with hypertensive disorders of pregnancy: a population-based study. Hypertens Pregnancy. 2004;23(3):247-56.
14.   Gul A, Aslan H, Cebeci A, Polat I, Ulusoy S, Ceylan Y. Maternal and fetal outcomes in HELLP syndrome complicated with acute renal failure. Ren Fail. 2004;26(5):557-62.
15.   Deruelle P, Coudoux E, Ego A, Houfflin-Debarge V, Codaccioni X, Subtil D. Risk factors for post-partum complications occurring after preeclampsia and HELLP syndrome. A study in 453 consecutive pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006;125(1):59-65.
16.   Araujo AC, Leao MD, Nobrega MH, Bezerra PF, Pereira FV, Dantas EM, et al. Characteristics and treatment of hepatic rupture caused by HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2006;195(1):129-33.
17.   Magann EF, Bass D, Chauhan SP, Sullivan DL, Martin RW, Martin JN, Jr. Antepartum corticosteroids: disease stabilization in patients with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP). Am J Obstet Gynecol. 1994;171(4):1148-53.
18.   Martin JN, Jr., Blake PG, Perry KG, Jr., McCaul JF, Hess LW, Martin RW. The natural history of HELLP syndrome: patterns of disease progression and regression. Am J Obstet Gynecol. 1991;164(6 Pt 1):1500-13.
19.   Audibert F, Friedman SA, Frangieh AY, Sibai BM. Clinical utility of strict diagnostic criteria for the HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome. Am J Obstet Gynecol. 1996;175(2):460-4.
20.   August P. Preeclampsia: New Thoughts on an Ancient Problem. J Clin Hypertens. 2000;2:115-23.
21.   Levine RJ, Lam C, Qian C, Yu KF, Maynard SE, Sachs BP, et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med. 2006;355(10):992-1005.
22.   Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med. 2004;350(7):672-83.